Onderzoek naar voorspellende waarden in tumorweefsel en bloed bij de behandeling van immuuntherapie of doelgerichte therapie bij niet-kleincellig longkanker, een exploratief NVALT onderzoek.

Een effectieve en duurzame immuun respons tegen NSCLC cellen is afhankelijk van
meerdere immunologische processen, welke beschreven zijn in een kanker
immunologische cyclus. Deze cascade van gebeurtenissen begint met het
verspreiden van kanker antigenen gevolgd door het vangen en presenteren van
deze antigenen door dendritische cellen. Daarna wordt de T cel ''geprimed'' in
de lymfklier waarna de T cel terug gaat naar de tumor. Tenslotte zullen CD8
positieve T cellen de kankercellen herkennen en doden met specifieke enzymen.
Tijdens dit laatste proces speelt het PD-1/PDL-1 checkpoint een belangrijke rol
in de herkenning van de tumor door de T cel. Recent zijn effectieve check point
remmers beschikbaar gekomen voor de behandeling van longkanker. Phase III
studies laten een langdurig overlevingsvoordeel zien van nivolumab,
pembrolizumab en atezolizumab ten opzichte van chemotherapie als
tweedelijnsbehandeling. Pembrolizumab toont ook een overlevingsvoordeel in de
eerstelijnsbehandeling van longkanker bij patienten met *50% PD-L1 positieve
tumor cellen.

Een andere groep patienten met gevorderd NSCLC welke we willen bestuderen zijn
degenen met een specifieke gen mutatie. Deze patienten worden met doelgerichte
therapie behandeld. De incidentie van deze DNA afwijkingen bij patienten met
NSCLC zijn kleiner dan 5% (van de 12.000 patienten met longkanker per jaar).
Resistente EGFR mutaties zoals T790M, HER-2 amplificaties or mutaties, cMET
amplificaties en mutaties, exon 14 skipping, en gentranslokaties zoals optreden
in ALK, ROS1, RET genen zijn voorbeelden waarbij doelgerichte behandelingen
effectief zijn. Bij deze afwijkingen is het nodig om deze groepen te vervolgen
en de meest effectieve behandeling nader te bestuderen in geval resistentie
optreedt.

Bij checkpoint remmers en behandeling met doelgerichte middelen treedt er reeds
resistentie op in een subkloon van tumor cellen. Ook is het mogelijk dat
tijdens de behandeling somatische mutaties optreden en daardoor de tumor minder
gevoelig wordt voor de behandeling. Vele mechanismen zijn beschreven in kleine
cohorten die slechts gebaseerd zijn op associaties.
Om resistentie vast te stellen nemen we bloed af voor de start van de
behandeling, in week 2 of 3, 6, 12 en bij ziekte progressie. Tevens zullen we
biopten van de tumor nemen voor de start behandeling, optioneel bij 6 weken en
bij progressie van ziekte of als de ziekte terugkomt. De klinische data van
deze patienten zijn opgenomen in de NVALT *Dure Geneesmiddelen* Registratie.

Resultaten van de huidige immunotherapie laten zien dat er nog geen goede
biomarker bestaat om de response op behandeling te voorspellen. Immunotherapie
en doelgerichte behandelingen zijn dure geneesmiddelen. Een beter patienten
selectie met een biomarker is wenselijk. Daardoor kunnen we de kosten van
behandeling verminderen en patienten de auto-immuun gerelateerde bijwerkingen
besparen. De geneesmiddel geinduceerde resistentie wordt bestudeerd.

* Onderzoek naar predictieve biomarkers voor de tumor response op immuun
modulerende en doelgerichte therapie bij patiënten met NSCLC.
* Ontwikkelen van biomarkers voor therapie resistentie op anti-PD-1 behandeling
in patiënten met NSCLC.
* Bestuderen van resistentie patronen bij patiënten met NSCLC.

Deze studie zal worden uitgevoerd volgens het PRoBE design principe. In de
PRoBE richtlijnen worden standaard principes van ''good population science''
beschreven speciaal voor wetenschappelijk biomarker onderzoek. In dit
beschrijvend onderzoek zullen somatische fenotypische tumor veranderingen en
hun onderliggende genotype worden onderzocht. Fenotypen en tumor
karakteristieken van patienten zullen worden beschreven d.m.v. van klinische
observaties bijv. van responders versus niet-responders en genotypen op basis
van target DNA en RNA. Patiënten zullen poliklinisch worden behandeld met
immuun checkpoint remmers of doelgerichte behandeling volgens de "Stand van de
Wetenschap". Deze patiënten zullen worden geregistreerd in het NVALT "Dure
Geneesmiddelen" register. Baseline onderzoek omvat onder meer een (PET-)
CT-scan van de thorax en bovenbuik voor tumor- en textuur metingen, bloedafname
voor ctDNA, PBMC, plasma, eiwitten en trombocyten extractie en een tumor
biopsie voor IHC, DNA en RNA analyses. Tijdens de behandeling zal bloed worden
afgenomen volgens een standaard protocol (week 2 of 3, 6, 12 en bij progressie
van de ziekte) en er zal 6 tot 8 wekelijks een CT-scan van de thorax en
bovenbuik worden gemaakt om de tumor response te beoordelen. Een tumor biopsie
zal vóór, na 6 weken (optioneel) en bij progressie van ziekte en / of recidief
worden uitgevoerd De oorsprong van het biopt, dat wil zeggen, komt het uit de
primaire tumor of uit een metastase, zal worden gerapporteerd. Behoudens de
extra bloed en tumor afnamen zijn de overige onderzoeken standaard diagnostiek.

Bloed- en weefselafnames en een (PET-)CT scan voor de behandeling is onderdeel
van standaard diagnostische zorg bij niet-kleincellig longkanker. Na de start
van de behandeling zal er elke 12 weken een CT-scan gemaakt worden. Ten behoeve
van de studie zal er extra bloed worden afgenomen op regulier geplande bezoeken
(week 0, 2 of 3, 6, 12 bij progressie van ziekte of indien de ziekte
terugkeert. Twee EDTA buisjes bloed (20 ml), 1 serum buis (10 ml) en 1 buis met
vol bloed (10 ml) zal worden afgenomen voor PBMC isolatie. De tumor biopsie
voor aanvang van de behandeling is standaard, zes weken na de eerste PD-1/PD-L1
infusie of na start TKI is optioneel maar aanbevolen en zal worden besproken
met de patiënt. Biopten (geen cytologie) zullen worden afgenomen uit de meest
toegankelijk plaats waar de tumor zich bevindt onder geleide van bronchoscopie,
CT of echografie, uitgevoerd door een ervaren radioloog of longarts.
In deze studie zullen tumor en normaal-DNA worden geanalyseerd met behulp
sequencen technieken. Daarom is er een kleine kans op detectie van ongewenste
bevindingen, d.w.z. kiemcel DNA varianten die een verhoogd risico op
maligniteiten of andere ziekten hebben, zowel voor de patiënt en zijn / haar
familie. Patiënten moeten worden geïnformeerd in geval van klinische relevantie
omdat deze van belang kunnen zijn voor de patiënt of zijn familie. Indien er
een klinische relevante afwijking in het normale DNA wordt gevonden, is een
consult naar medisch geneticus noodzakelijk. De analyse van ctDNA / ctRNA
maakt geen deel uit van een vastgestelde workflow en de methoden zijn nog niet
gevalideerd. Daarom zullen we dergelijke gegevens niet melden aan de patiënt.