Een gerandomiseerd, gecontroleerd, dubbelblind onderzoek met parallelle groepen in meerdere landen naar de effecten van flesvoeding met gedeeltelijk gehydrolyseerde eiwitten bij gezonde, pasgeboren, voldragen kinderen op groei, algemene gezondheid en verdraagbaarheid

Het is algemeen geaccepteerd dat borstvoeding de beste voeding is voor
pasgeboren kinderen. Daarom is exclusieve borstvoeding de voorkeursvoeding voor
alle pasgeboren kinderen. De WHO adviseert daarom exclusief borstvoeding te
geven tot een leeftijd van minimaal 6 maanden. Moedermelk bevat alle
voedingstoffen die nodig zijn voor een gezonde groei en ontwikkeling van
pasgeboren kinderen. Daarnaast bevat moedermelk bioactieve componenten die een
gunstige werking hebben op de gezondheid van de darmen, op de microben in het
maag-darmkanaal en op de ontwikkeling van het immuun systeem.

Als een moeder niet in staat is haar kind borstvoeding te geven of er zelf voor
kiest om geen borstvoeding te geven, dan wordt flesvoeding-die zoveel mogelijk
lijkt op borstvoeding- gezien als het beste alternatief. Onderzoek is er op
gericht om de samenstelling van de flesvoeding zoveel mogelijk te laten
overeenkomen met de samenstelling van borstvoeding, maar vooral ook op het
bereiken van dezelfde functionele effecten die worden gezien in kinderen die
borstvoeding krijgen. Eén van de belangrijkste functionele effecten van
borstvoeding is dat het kinderen beschermt tegen het ontstaan van allergieën.
Op basis van deze informatie is er de afgelopen decennia veel onderzoek gedaan
om flesvoeding te ontwikkelen die kinderen beschermt tegen allergieën met een
belangrijke rol voor gehydrolyseerde eiwitten. In flesvoeding met
(gedeeltelijk) gehydrolyseerde eiwitten, is het koemelk eiwit enzymatisch
gefragmenteerd met als doel de eiwitgrootte, en de kans op een allergische
reactie, te verkleinen.

De huidige richtlijnen bevelen het gebruik van flesvoeding met gedeeltelijk
gehydrolyseerde eiwitten aan gedurende de eerste 4 * 6 maanden na geboorte
indien borstvoeding niet voldoende is of niet mogelijk. Dit advies geldt voor
kinderen die een risico lopen op allergieën, dat wil zeggen die op basis van
familiegeschiedenis allergieën zouden kunnen ontwikkelen. Het gebruik van de
gedeeltelijk gehydrolyseerde eiwitten wordt aangeraden omdat kleinere melkeiwit
deeltjes sneller als onschadelijk worden gezien door het immuun systeem.
Het preventieve effect van gehydrolyseerde eiwitten op de ontwikkeling van
allergieën wordt in een recente meta-analyse betwist. Dit geeft aan dat het
effect van gedeeltelijk gehydrolyseerde eiwitten op de ontwikkeling van
allergieën beter begrip vereist op de periode van blootstelling, de
doelpopulatie en uitkomst parameter, om te bepalen of het geringe effect van
gedeeltelijk gehydrolyseerde eiwitten in flesvoeding op het vóórkomen van
allergieën bevestigd kan worden.
Naast de behoefte om meer kennis op te doen over het risico reducerende effect
van gehydrolyseerde eiwitten op allergieën, is het ook essentieel om te
garanderen dat kinderen op deze flesvoeding gezond groeien en voldoende
voedingsstoffen opnemen. Te meer, omdat er grote verschillen bestaan in de
samenstelling van de gehydrolyseerde flesvoeding als het gaat om de bron van de
macronutriënten en (eiwit)hoeveelheden. De inname van gehydrolyseerde
flesvoeding ten opzichte van flesvoeding met intacte eiwitten wordt mogelijk
verder beïnvloed door smaakverschillen en grote hoeveelheden vrije aminozuren
waarvan sommigen het verzadigingsgevoel beïnvloeden.
Tot dusver heeft onderzoek geen bewijs opgeleverd van een lange termijn effect
op groei of lichaamscompositie bij gebruik van gedeeltelijk gehydrolyseerde
formules in gezonde pasgeborenen zonder familie risico op allergieën. De GINI
studie geeft echter wel een indicatie van een tragere BMI ontwikkeling in
gezonde kinderen, met een familie risico op allergieën, die extensief
gehydrolyseerde caseïne eiwit flesvoeding kregen gedurende het eerst jaar ten
opzichte van kinderen die extensief of gedeeltelijk flesvoeding met
gehydrolyseerd wei eiwit, koemelk flesvoeding of borstvoeding kregen.
Of de gedeeltelijk of extensief gehydrolyseerde flesvoedingen in de Nutricia
portfolio een effect hebben op gezonde groei werd onder andere onderzocht door
het effect van hoeveelheden eiwit te vergelijken (Giraffe, intern rapport), en
door het effect van de toevoeging van synbiotica aan extensief gehydrolyseerde
eiwit formules te onderzoeken. Beide onderzoeken toonden aan dat de producten
veilig waren, goed verdragen werden en adequate groei vertoonden ten opzicht
van de WHO groeicurves in kinderen die gevoed werden met (extensief)
gehydrolyseerde eiwit flesvoeding.
Echter, een directe vergelijking van de effecten op groei en veiligheid van
gedeeltelijk gehydrolyseerd eiwit flesvoeding ten opzichte van intacte eiwit
flesvoeding en borstvoeding is niet gedaan.
Het primaire doel van de huidige studie is daarom om veiligheid en adequate
opname van voedingsstoffen te evalueren van flesvoeding met gehydrolyseerde
eiwitten ten opzichte van een flesvoeding met intacte eiwitten en borstvoeding,
als referentie, op de groei van de deelnemers tot 17 weken.

Onderzoeken van de effecten van flesvoeding gebaseerd op partieel
gehydrolyseerde proteïne (pHP-flesvoeding) bij gezonde aterme zuigelingen tot
een leeftijd van 17 weken oud op de groei, bloedparameters, veiligheid en
gastro-intestinale (GI) tolerantie vergeleken met standaard flesvoeding.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is het onderzoeken of
gewichtstoename per dag vanaf baseline tot de leeftijd van 17 weken bij
zuigelingen die partieel gehydrolyseerde eiwitten krijgen (testproduct)
equivalent is met zuigelingen die intacte eiwitten krijgen (controleproduct).

De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
* Onderzoeken ofgewichtstoename per dag bij zuigelingen die flesvoeding krijgen
met partieel gehydrolyseerde eiwitten equivalent is met zuigelingen die
moedermelk krijgen, vanaf baseline tot de leeftijd van 17 weken;
* Onderzoeken of andere groeiparameters (lengte in liggende positie,
hoofdomtrek, omtrek midden van bovenarm) bij zuigelingen die flesvoeding
krijgen met partieel gehydrolyseerde eiwitten equivalent is met zuigelingen die
flesvoeding krijgen met intacte eiwitten of zuigelingen die moedermelk krijgen,
vanaf baseline tot de leeftijd van 17 weken;
* Onderzoeken of andere groeiparameters met z-scores (gewicht voor de leeftijd,
gewicht voor de lengte, lengte voor de leeftijd, BMI voor de leeftijd,
hoofdomtrek voor de leeftijd, omtrek midden van bovenarm) bij zuigelingen die
flesvoeding krijgen met partieel gehydrolyseerde eiwitten equivalent is met
zuigelingen die flesvoeding krijgen met intacte eiwitten of zuigelingen die
moedermelk krijgen, bij een leeftijd van 17 weken;
* Onderzoeken van het effect op bloedparameters bij zuigelingen die flesvoeding
krijgen met partieel gehydrolyseerde eiwitten vergeleken met zuigelingen die
flesvoeding krijgen met intacte eiwitten of zuigelingen die moedermelk krijgen,
bij een leeftijd van 17 weken;
* Beoordelen van het effect op de veiligheid bij zuigelingen die flesvoeding
krijgen met partieel gehydrolyseerde eiwitten vergeleken met zuigelingen die
flesvoeding krijgen met intacte eiwitten of zuigelingen die moedermelk krijgen,
vanaf baseline tot de leeftijd van 17 weken;
* Beoordelen van het effect op de gastro-intestinale tolerantie bij zuigelingen
die flesvoeding krijgen met partieel gehydrolyseerde eiwitten vergeleken met
zuigelingen die flesvoeding krijgen met intacte eiwitten of zuigelingen die
moedermelk krijgen, vanaf baseline tot de leeftijd van 17 weken.

Dit is een gerandomiseerd, gecontroleerd, dubbelblind fase IIb-onderzoek met
parallelle groepen in meerdere landen.
Het onderzoek omvat 2 groepen met flesvoeding, te weten:
* Testproduct: flesvoeding gebaseerd op partieel gehydrolyseerde 100 procent
weiproteïne met scGOS/lcFOS (kortketenige galacto- en langketenige
fructo-oligosacchariden).
* Controleproduct: flesvoeding gebaseerd op intact koemelkeiwit
(wei-caseïneverhouding 60:40) met scGOS/lcFOS.
Daarnaast wordt er een groep met borstvoeding toegevoegd die fungeert als
referentiegroep.

Nadat de ouder(s)/wettelijke voogd(en) zijn geinformeerd over de studie en het toestemmingsformulier hebben getekend, mogen zuigelingen aan het onderzoek deelnemen. Zuigelingen van wie de moeder van plan is om haar zuigeling tot aan de leeftijd van 17 weken borstvoeding te geven kunnen deelnemen in de referentiegroep met borstvoeding. Zuigelingen van wie de moeder van plan is om haar zuigeling vanaf een leeftijd van ten hoogste 14 dagen uitsluitend flesvoeding te geven, kunnen worden gerandomiseerd naar één van de groepen met flesvoeding. Voordat zuigelingen daadwerkelijk mogen deelnemen aan het onderzoek worden de in- en exclusie criteria gecheckt. Als ze hieraan voldoen kunnen ze daadwerkelijk deelnemen. Bij een maximumleeftijd van 14 dagen hebben alle zuigelingen een screenings-/randomisatiebezoek (bezoek 1), gevolgd door vier follow-upbezoeken als de zuigeling 4 (bezoek 2), 8 (bezoek 3), 13 (bezoek 4) en 17 weken oud is (bezoek 5). Wanneer de zuigelingen 19 weken oud zijn, belt de onderzoeker naar de ouders van alle deelnemende zuigelingen voor een check op bijv. veiligheid en openstaande kwesties, bijwerkingen of het beloop bij de overstap op een commercieel product. Gedurende de zeven dagen voorafgaand aan bezoek 2, 3, 4 en 5 worden de ouder(s)/verzorger(s) van alle zuigelingen verzocht om dagelijks een electronisch dagboekje (eDiary) in te vullen. In de eDiary worden gegevens verzameld over de inname van onderzoeksproducten of borstvoeding, het defecatiepatroon van de zuigelingen en aspecten inzake gastro-intestinale tolerantie. Ouder(s)/wettelijke voogd(en) of verzorger(s) krijgen automatische herinneringen via het eDiary-systeem om het dagboek in te vullen. Zuigelingen die in aanmerking komen voor de groepen met flesvoeding Zodra een zuigeling uitsluitend flesvoeding krijgt, vindt het screenings-/randomisatiebezoek (bezoek 1) plaats. Op dat moment is de zuigeling maximaal 14 dagen oud. Nadat blijkt dat het kind voldoet aan de in- en exclusiecriteria, worden zuigelingen die in aanmerking komen tot ze 17 weken oud zijn op een dubbelblinde manier gerandomiseerd naar het testproduct of het controleproduct. Dit houdt in dat de zuigeling het onderzoeks- of controleproduct minimaal 15 weken tot maximaal 17 weken zal krijgen, afhankelijk van de leeftijd bij randomisatie. Bij bezoek 1 verzamelt de onderzoeker ook baselinegegevens over demografie, medische en sociale gegevens en antropometrie. Daarnaast zal de onderzoeker het onderzoeksproduct verstrekken, de ouders instrueren over het gebruik van de eDiary en het volgende onderzoeksbezoek plannen. Bij elk van de volgende bezoeken verzamelt de onderzoeker gegevens over antropometrie, inname van het onderzoeksproduct, naleving van het onderzoeksprotocol, informatie over (ernstige) bijwerkingen en informatie over het gebruik van medicatie en voedingssupplementen. Als hulp bij het verzamelen van gegevens over inname van het onderzoeksproduct kan de onderzoeker de gegevens gebruiken die de ouders in de eDiary hebben ingevuld.Ter ondersteuning bij de beoordeling van bijv. bijwerkingen die verband houden met gastro-intestinale tolerantie kan de onderzoeker ook de gegevens over gastro-intestinale tolerantie uit de eDiary gebruiken. Naast de follow-upbeoordelingen bij bezoek 5 neemt een getrainde arts of verpleegkundige bij zuigelingen een veneus bloedmonster (1,4 ml) af dat wordt beoordeeld op plasmaproteïnen en de statusparameters voor mineralen. Dit vindt plaats bij zuigelingen van wie de ouder(s)/wettelijke voogd(en) op vrijwillige basis geïnformeerd toestemming hebben gegeven voor een bloedmonster. Zuigelingen die in aanmerking komen voor de referentiegroep met borstvoeding Zodra de ouders of wettelijke voogd(en) geïnformeerd zijn en het toestemmingsformulier hebben getekend, worden de zuigelingen beoordeeld op geschiktheid. Als de zuigelingen voldoen aan de in- en exclusiecriteria kunnen ze deelnemen aan het onderzoek. De maximumleeftijd bij inclusie is 14 dagen oud. Deze zuigelingen volgen hetzelfde bezoekschema en krijgen dezelfde onderzoeksbeoordelingen als de hierboven beschreven gerandomiseerde zuigelingen, met inbegrip van het invullen van de eDiary en bloedafname (indien ouders voor de bloedafname apart toestemming hebben gegeven). In het geval dat de ouders/verzorgers geen gebruik kunnen maken van eDiaries, zullen de gegevens via papier dagboeken worden verzameld.

Tijdsbesteding
Vier á vijf extra bezoeken aan het ziekenhuis

De risico*s van de flesvoeding
Zuigelingen die flesvoeding krijgen, krijgen flesvoeding die al meer dan 10
jaar op de markt is. Er worden geen risico*s/nadelen verwacht in vergelijking
met zuigelingen die niet met het onderzoek mee doen. Een algemeen risico is dat
de flesvoedingen koemelkeiwitten bevatten, die kunnen leiden tot een
allergische reactie. Het kan zijn dat deelname van de zuigeling aan het
onderzoek gestopt moet worden, ter beoordeling door de onderzoeker, als blijkt
dat een zuigeling allergisch is voor koemelk, soja-olie of visolie. Hetzelfde
geldt voor zuigelingen die de lactose in de flesvoeding niet kunnen verdragen
(lactose- intolerantie).
Het kan zijn dat de ontlasting van de zuigelingen op flesvoeding zachter wordt
op basis van de aanwezige vezels in beide flesvoedingen in vergelijking met
zuigelingen die borstvoeding krijgen of zuigelingen die een ander soort
flesvoeding krijgen

Risico*s bij bloedafname
Als er toestemming van bloedafname is gegeven dan is het risico van bloedafname
dat dit pijnlijk kan zijn en kan leiden tot een blauwe plek op de plaats waar
het bloed is afgenomen. In zeldzame gevallen ontstaat er een ontsteking op de
plaats waar het bloed is afgenomen. Om dit risico zoveel mogelijk te verkleinen
wordt vóór de bloedafname verdovende zalf aangebracht om de pijn te verminderen
en wordt de bloedafname gedaan door ervaren personeel.