Een fase I, open-label, gerandomiseerd, 4-weg crossover studie bij patiënten met chronische hepatitis B-virus infectie om de farmacokinetiek (nuchter / gevoed), de veiligheid, de tolerantie en farmacodynamiek van enkele orale dosering van farnesoid X receptor agonist EYP001a te beoordelen.

EYP001a is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van chronische hepatitis B. Hepatitis B is een wereldwijd veel voorkomende
infectie van de lever veroorzaakt door een virus. Als het infectie na 6 maanden
niet spontaan is genezen is er sprake van een chronische hepatitis B
virusinfectie. Voor de genezing van een chronische hepatitis B-virusinfectie
bestaat op dit moment geen behandeling. Wel kan met de huidige verkrijgbare
medicijnen het virus onderdrukt worden.

EYP001a is een zogenaamde *Farnesoid X receptor* (FXR) agonist (stimulator). De
FXR receptor is een eiwit op de celkern in voornamelijk levercellen. De functie
van de FXR receptor wordt door galzuren beïnvloed. De FXR receptor speelt een
rol bij de aanmaak van galzuren en cholesterol en bij diverse
stofwisselingsprocessen waaronder de vet- en koolhydraatstofwisseling. Het
hepatitis B virus is voor zijn vermenigvuldiging afhankelijk van de werking van
deze FXR receptor: wanneer de FXR receptor wordt gestimuleerd wordt het
hepatitis B virus geremd. Het middel richt zich dus niet direct op het virus
maar op een bepaalde functie van de gastheer waar het virus van afhankelijk is.
Mogelijk kan in de toekomst de combinatie van een FXR agonist (stimulator) met
middelen die het virus direct remmen een chronische hepatitis B-virusinfectie
genezen.

EYP001a is niet geregistreerd als geneesmiddel maar is al eerder aan gezonde
vrijwilligers toegediend in een klinisch onderzoek bij PRA. Er zijn meerdere
FXR-agonisten in ontwikkeling voor andere, niet virale, leveraandoeningen
waaronder niet-alcoholische leververvetting. Het gebruik van een FXR agonist
als mogelijk middel bij de behandeling van hepatitis B is echter nieuw. Tot op
heden is één FXR agonist geregistreerd: Ocaliva®.

Het doel van het onderzoek is om te onderzoeken hoe snel en in hoeverre EYP001a
in het lichaam wordt opgenomen, verdeeld en uitgescheiden (dit wordt
farmacokinetiek genoemd) wanneer EYP001a wordt toegediend met en zonder
voedsel. Ook zal worden onderzocht hoe veilig EYP001a is en hoe EYP001a wordt
verdragen. Tevens wordt er naar het effect van het middel op bepaalde
bloedwaarden gekeken, waaronder de virusconcentratie; dit wordt farmacodynamiek
genoemd. Omdat galzuren onderhevig zijn aan een duidelijke variatie over de dag
wordt het onderzoeksmiddel zowel *s ochtends als *s avonds gegeven, zowel met
en zonder voedsel.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd bij maximaal 14 proefpersonen met een
chronische hepatitis B virusinfectie.

De voorkeuring vindt plaats in het AMC, het UMCG of bij PRA. De nakeuring vindt
plaats in het AMC voor proefpersonen die zijn gescreend in het AMC en bij PRA
voor proefpersonen die zijn gescreend in het UMCG of bij PRA. Voor alle
proefpersonen zal het onderzoek zelf plaatsvinden in het klinisch
onderzoekscentrum van PRA in Groningen.

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 2 periodes; de vrijwilliger zal het
klinisch onderzoekscentrum niet verlaten tussen de 2 periodes. De vrijwilliger
verblijft gedurende 13 dagen (12 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum:
dit zal zijn van de middag van Dag -1 (1 dag voor de eerste toediening van het
onderzoeksmiddel; ook wel binnenkomst genoemd) tot de ochtend van Dag 12.
Periode 1 zal beginnen bij binnenkomst op Dag -1 en zal eindigen vlak voor de
eerste dosering op Dag 8 in Periode 2. Periode 2 zal beginnen vlak voor de
eerste dosering op Dag 8 in Periode 2 en zal eindigen bij vertrek uit het
klinisch onderzoekscentrum op Dag 12.

Elke dosering van 300 mg EYP001a zal worden gegeven als capsules die via de
mond zullen worden ingenomen met 240 milliliter kraanwater.

Het onderzoek bestaat uit 2 periodes waarin de vrijwilliger in elke periode 2 enkelvoudige doseringen van 300 milligram (mg) EYP001a krijgt toegediend. De vrijwilliger krijgt dus in totaal 4 enkelvoudige doseringen van elk 300 mg EYP001a. EYP001a zal worden gegeven als capsules die via de mond zullen worden ingenomen; per dosering moeten 3 capsules met elk 100 mg EYP001a worden ingeslikt.

Alle potentiële geneesmiddelen veroorzaken bijwerkingen; de mate waarin dit
gebeurt verschilt. EYP001a is in dieren bestudeerd. Bij dierproeven bij ratten
en honden werd EPY001a goed verdragen en werden weinig bijwerkingen gezien: in
honden werd speekselvloed (sterk verhoogde productie van speeksel) en braken
gezien. Er werden geen effecten vastgesteld op het zenuwstelsel, de longfunctie
en de hartfunctie. Enkele lichte veranderingen werden gezien in bloedwaarden
die meestal snel normaliseerden.

EYP001a is ook eerder toegediend aan gezonde mannen in een klinisch onderzoek
dat momenteel loopt bij PRA. Bij enkelvoudige doseringen van 30, 60, 120 en 250
mg EYP001a werden geen klachten gemeld waarvan gedacht wordt dat ze gerelateerd
waren aan het onderzoeksmiddel. Bij een enkelvoudige dosering van 500 en 800 mg
EYP001a meldden meerdere vrijwilligers kortdurende lichte misselijkheid of een
*opgeblazen* gevoel en bij een enkelvoudige dosering van 800 mg EYP001a meldde
1 vrijwilliger diarree; deze bijwerkingen traden op vlak na toediening.

Er is beperkte informatie over andere FXR agonisten die in ontwikkeling zijn:
daarvan is bekend dat ze over het algemeen tot op heden veilig zijn gebleken.
Het optreden van jeuk is echter gezien bij het al eerder genoemde en
geregistreerde middel Ocaliva®.

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie