verbeteren van de biologische beschikbaarheid van abirateron door inname met voedsel

Abirateron is een selectieve remmer van de androgene biosynthese die potent en
irreversibel CYP17 blokkeert. CYP17 is een cruciaal enzym deze testosteron
synthese. De pro-drug abirateron-acetaat (zytiga), is ontwikkeld om de slechte
biologische beschikbaarheid van abirateron te overwinnen en word volledig
omgezet in de actieve metaboliet abirateron. Abirateron-acetaat tabletten
worden toegediend in een vaste dosering van 1000mg 1dd ingenomen op de nuchtere
maag in combinatie met 10 mg prednisolon.
Abirateron-acetaat heeft een slechte oplosbaarheid is waterig milieu en een
slechte permeabiliteit. De biologische beschikbaarheid van abirateron-acetaat
wordt significant beïnvloed wanneer het wordt ingenomen met voedsel. Inname van
abirateron-acetaat met Amerikaans ontbijt (1000 kCal waarvan 50% vet) en een
vet arm Amerikaans ontbijt (1000 kCal) resulteerde in een respectievelijk 5-
tot 10-voudige toename van de AUC. De ontbijten die in voorgaande onderzoeken
zijn gebruikt verschillen erg veel van de ontbijten die onze patiënten in het
dagelijks leven gebruiken. Een Europees ontbijt bevat veel minder calorieën en
vet dan het Amerikaanse ontbijt. Een Europees ontbijt is dan ook veel makkelijk
in te passen in het dagelijks leven van onze patiënten. Echter is het effect
van een Europees ontbijt op de blootstelling van abirateron acetaat nog
onbekend. Daarnaast zijn de groeiende kosten van de gezondheidszorg een punt
van zorg in alle westerse landen. Inname met voedsel zorgt voor een betere
absorptie waardoor een gereduceerde dosering abirateron kan worden toegediend.
Dit kan leiden tot een dosisreductie die voor een significantie verlaging van
de kosten in de behandeling van gemetastaseerd prostaatkanker kan zorgen.

Primaire doelstelling:
Vaststellen van een equivalente dosering wanneer abirateron met voedsel word
ingenomen met een gestandaardiseerd
Nederlands ontbijt.

secundaire doelstelling:
Het evalueren van de persoonlijke voorkeur van de patiënt. Inname van
abirateron met of zonder voedsel.

Patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met abirateron of patiënten
die daar al reeds mee worden
behandeld komen in aanmerking voor inclusie.
24 tot 27 patiënten worden geincludeerd. Initieel zal er bij drie patiënten
worden begonnen met een
gereguleerde innamen van 1000 mg abirateron op de nuchtere maag. Na 14 dagen
zal er een pharmaco-kinetische curve
worden afgenomen (PK curve). Vervolgens zullen deze drie patiënten overstappen
op een dosering van 500 mg
abirateron dat wordt ingenomen met een van de gestandaardiseerde ontbijten.
Wederom zal er van 14 dagen een PK
curve worden afgenomen. De resultaten van de eerste drie patiënten zullen
worden geanalyseerd om een veilige dosering
voor de volgende patiënten vast te stellen. De volgende patiënten zullen na
twee weken lang gestandaardiseerde inname
van 1000 mg abirateron op de nuchtere maag over stappen op 500 mg met voedsel
(121 patiënten) of er zal een verdere
dosis reductie plaatsvinden. 24 patiënten zullen dan 250 mg abirateron innemen
met een gestandaardiseerd ontbijt. Na
de 4 weken zullen de patiënten weer terug gaan naar de geregistreerde dosering
van 1000 mg abirateron ingenomen op
de nuchtere maag.

Bij patiënten die deel zullen nemen zal 14 dagen na de reguliere dosis een PK
curve worden afgenomen.
Hierbij worden er 11 monsters van 3 ml genomen. Een vlak voor de abirateron
gift. De volgende monsters zullen worden
afgenomen op 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 en 24 uur na de gift. Na 14 dagen de
gereduceerde dosering te hebben gekregen zal er
weer een PK curve worden afgenomen op dezelfde tijdstippen. Daarnaast zullen de
patiënten gedurende 28 dagen een
dagboek bijhouden waar ze hun abirateron gebruik in opschrijven en eventuele
bijwerkingen noteren. Verder krijgen alle
patiënten de standaard behandeling die gebruikelijk is in het Radboudumc.