Primaire doelen- De veiligheid en verdraagzaamheid van Foxy-5 vaststellen van patiënten met darmkanker- Beoordelen van het in plasma circulerend tumor DNA (ctDNA) als een surrogaat parameter voor terugkeer van ziekte in patiënten met darmkanker met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecificeerde neoplasmata, benigne
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- De incidentie van Adverse Events (AEs) gerelateerd aan toediening van
Foxy-5 van Graad 3 en hoger volgens het National Cancer Institute *
gebruikelijke terminologie van criteria voor Adverse Events (CTCAE, versie 5.0)
en de Calvien-Dindo classificatie van chirurgische complicaties
- Beoordelen van het in plasma circulerend tumor DNA (ctDNA) als een surrogaat
parameter voor terugkeer van ziekte in patiënten met darmkanker met weinig
Wnt5a die behandeld zijn met Foxy-5 vergeleken met patiënten met darmkanker met
weinig Wnt5a uit de controlegroep
Secundaire uitkomstmaten
- OS twee jaar na verwijdering van de darmkanker:
- DFS twee jaar na verwijdering van de darmkanker
- RFI
- Het level van ctDNA in plasma van patiënten met darmkanker met veel Wnt-5a
Exploratieve doelen
Het vaststellen van de correlatie tussen thymidine kinase activiteit in serum
en expressie van Wnt-5a in de tumor
Achtergrond van het onderzoek
Wnt-5a proteine behoort tot de familie van uitgescheiden glycoproteinen en deze
hebben aangetoond een grote rol te spelen in de celadhesie en celmigratie. Er
is een correlatie tussen lage/geen Wnt-5a expressie in epitheel kankercellen en
een groot risico op metastasering en verminderde overleving in kanker
patienten. (Anastas & Moon, 2013).
Lage Wnt-5a expressie is in verband gebracht met hogere histologische waarde
(slechte differentiatie) en verkortte recurrence free survival bij patienten
met primaire invasieve borstkanker. Een vergelijkbare associatie tussen lage
Wnt-5a expressie in kankercellen en ziekteverloop is beschreven voor zowel
dikke darmkanker en prostaatkanker. (Dejmek, 2005; Khaja, 2011; Khaja, 2012).
In aanvulling hierop hebben onderzoeken naar Wnt-5 expressie in kankercellen
van patiënten met epitheliale ovarium kanker ook aangetoond dat een hoge
expressie van Wnt-5 in ovariumkanker is gecorreleerd aan een significant
verlengd leven van patiënten met ovariumkanker (Bitler, 2011).
Professor Tommy Andersson (Chief Scientific Officer of WntResearch AB) heeft
een peptide ontwikkeld dat het effect van een intact Wnt-5a op migratie van
borstkankercellen heeft nabootst. Gebaseerd op een sequentie analyse van
Wnt-5a, structurele bio informatica en het computationele scheikundige ontwerp
(uitgevoerd in een samenwerking met Dr. Villoutreix, INSERM, Paris) is een
korte lijst van moleculen voorgesteld voor in vitro essays.
Twee bioactieve moleculen werden geïdentificeerd en de kleinste van deze (12
aminozuren lang) werd stapsgewijs verkort vanaf de N-terminale zijde. Gevonden
werd dat wanneer deze peptide nog maar 6 aminozuren bevatte, het zijn
bioactieve eigenschappen had verloren. Echter, een chemische aanpassing
(formylatie) van de N-terminale zijde herstelde en verhoogde de bioactieve
eigenschappen en maakte het beter bestand tegen afbraak in vivo. Zo heeft de
onderzoeksgroep van Dr. Andersson dus, door gecombineerd in silico-in vitro-in
vivo werk, deze chemisch gemodificeerde peptide van 6 aminozuren gevonden die
het effect van Wnt-5a op intracellulaire signalering en migratie van
borstkankercellen na zou kunnen bootsen (Säfholm et al., 2006). Deze kleine
compound werd Foxy-5 genoemd. Foxy-5 is een synthetische hexa-peptide met
geformyleerd N-eindpunt, afgeleid uit de proteïne volgorde van het Wnt-5 eiwit.
Het metastatische proces, resulterend in de formatie van verre metastases in
andere organen, is sterk geassocieerd met aan kanker gerelateerde mortaliteit
en een medische behandeling die zich specifiek richt op dit proces zou een
belangrijke in de therapeutische behandeling van kanker.
Doel van het onderzoek
Primaire doelen
- De veiligheid en verdraagzaamheid van Foxy-5 vaststellen van patiënten met
darmkanker
- Beoordelen van het in plasma circulerend tumor DNA (ctDNA) als een surrogaat
parameter voor terugkeer van ziekte in patiënten met darmkanker met weinig
Wnt5a die behandeld zijn met Foxy-5 vergeleken met patiënten met darmkanker met
weinig Wnt5a uit de controlegroep.
Secondaire doelen
De effectiviteit van Foxy-5 in patiënten met darmkanker door het beoordelen van:
- De overleving (OS), vanaf het moment van de operatie tot het moment van
overlijden aan wat voor oorzaak dan ook, bepaald twee jaar na de operatie.
- Ziektevrij overleven (DFS), vanaf het moment van de operatie tot terugkeer
van de tumor, of overlijden aan wat voor oorzaak dan ook, bepaald twee jaar na
de operatie.
- Periode zonder terugkeer tumor (RFI), gedefinieerd vanaf het moment van
randomisatie tot terugkeer tumor.
- Beoordelen van het in plasma circulerend tumor DNA (ctDNA) als een surrogaat
voor terugkeer van ziekte in patiënten met darmkanker met veel Wnt-5a die
behandeld zijn met Foxy-5 vergeleken met patiënten met darmkanker met veel
Wnt-5a uit de controlegroep.
Exploratieve doelen
- Het vaststellen van de correlatie tussen thymidine kinase activiteit in serum
en expressie van Wnt-5a in de tumor.
Onderzoeksopzet
Een gerandomiseerde, open-label gecontroleerde fase II studie in meerdere
centra
Onderzoeksproduct en/of interventie
Er zullen tot 180 patiënten gerandomiseerd (1:1) worden in de studie. Hiervan zullen tot 90 patiënten behandeld worden met Foxy-5 over de hele behandelingsperiode en tot 90 patiënten zullen dienen als controlegroep (geen placebo behandeling)
Inschatting van belasting en risico
Belasting: iedere patiënt zal testen ondergaan zoals gespecificeerd in het test
schema. Dit geldt voor alle patiënten: geïnformeerde toestemming, fysieke test,
lengte en gewicht, vitale functies en ECGs. De frequentie van de testen is
beperkt voor patiënten uit de controlegroep.
Patiënten zullen een maximum van 39 toedieningen van Foxy-5 ontvangen (de
controlegroep zal geen toedieningen van Foxy-5 ontvangen)
Risico*s: Foxy-5 bleek in vorige studies veilig en goed te tolereren. Er is bij
geen enkele dosis een dosis limiterende toxiciteit geobserveerd.
Er zijn risico*s van studie gerelateerde handelingen zoals afname van
bloedmonsters, IV-injecties en diagnostische procedures. Bloedafname en
IV-injecties kunnen pijn, bloeden, zenuwbeschadiging en/of infecties op de plek
waar de canule ingebracht wordt.
De positieve uitkomst van de preklinische studies en de fase I klinische studie
van Foxy-5 rechtvaardigen verder klinisch onderzoek om de klinische
effectiviteit van Foxy-5 te testen in relevante klinische omgevingen, zoals de
behandeling van darmkanker (vooral in patiënten met Wnt-5 negatief)
Voordeel: van Foxy 5 wordt verwacht dat het zorgt voor een afname van de
migratie van kanker cellen en daarmee resulteert in een verminderde terugkeer
en daarmee een betere overleving
Algemeen / deelnemers
Medeon Science Park, Per Albin Hanssons Väg 41
Malmö SE-205-12
SE
Wetenschappers
Medeon Science Park, Per Albin Hanssons Väg 41
Malmö SE-205-12
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patiënten dienen de patiënteninformatie te kunnen begrijpen en een informed consent te kunnen geven voordat er studiegerelateerde handelingen worden uitgevoerd
2. Patiënten dienen 18 jaar of ouder te zijn
3. Patiënten, man of vrouw met adenocarcinoom in de dikke darm, beoordeeld n.a.v. een CT of MRI met een van de volgende stadia per TNM classificatie van dikke darm kanker:
- T1-N1-2, M0 of
T4, N0, M0
en wie voldoen aan de lokale criteria om adjuvante post-operatieve chemotherapie te ontvangen na een geplande operatie
4. Het inplannen van de operatie volgens lokaal gebruik laat minimaal 9 pre-operatieve toedieningen van Foxy-5 toe (let op, de operatie mag niet worden uitgesteld voor studie-doeleinden)
5. Sexueel actieve vrouwen die zwanger zouden kunnen worden en mannen met partners die zwanger zouden kunnen worden en die gerandomiseerd worden in de Foxy-5 arm moeten een effectieve manier van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en tot 28 dagen na de toediening van Foxy-5
6. ECOG status van 0-1
7. klinische laboratoriumwaarden tijdens screening:
a. absolute neutrofiel aantal *1.5 x 109/L
b. Hemoglobine * 9 g/dL
c. bloedplaatjes * 100 x 109/L
d. Aspartaat Transaminase (AST) and Alanine Transaminase (ALT) *1.5x uiterste normaalwaarde
e. Serum bilirubine *1.5 x uiterste normaalwaarde
f. Creatinine klaring >60 mL/min (bepaald met Cockcroft-Gault vergelijking).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Kandidaten worden uitgesloten van studiedeelname wanneer aan een of meer van de volgende criteria wordt voldaan:
1. Beoordeeld als niet geschikt of niet in staat om aanvullende chemotherapie te verdragen;
2. Bewijs van een ver gemetastaseerde ziekte (M1) tijdens screening (N1-2 is niet toegestaan);
3. Elke operatie (behalve tumor biopsie) of therapie met immuun onderdrukkende middelen of beenmerg stimulerende factoren binnen de laatste twee weken voor randomisatie;
4. Elke actieve infectie waarvoor een IV-antibioticabehandeling nodig is op het moment van screening;
5. Een verleden met hematologische of primaire vaste maligniteit. Deelnemers die in complete remissie zijn of tenminste 5 jaar als genezen beoordeeld zijn door de onderzoeker mogen geïncludeerd worden. Deelnemers welke van tevoren geen niet-invasieve basale en huidcel carcinomen, carcinomen in de hals of nek van stadium 1B of minder en niet-invasieve oppervlakkige blaaskanker gehad hebben mogen geïncludeerd worden
6. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
7. Deelname aan een andere studie waarin studie therapie ontvangen wordt, of onderzoeks therapie ontvangen werd, binnen 4 weken voor de eerste dosis van Foxy-5;
8. Elke andere conditie of behandeling die, naar het idee van de onderzoeker, de studie kan hinderen of huidig drugs- of middelenmisbruik;
9. Onvermogen om protocol vereisten, instructies en studie gerelateerde beperkingen, aard, strekking en mogelijke gevolgen van de studie te begrijpen;
10. Onwaarschijnlijkheid dat er voldaan wordt aan protocol vereisten, instructies en studie gerelateerde beperkingen. Bijvoorbeeld: een tegenwerkende houding, onvermogen om terug te komen voor follow up visites en de onwaarschijnlijkheid dat de studie voltooid wordt;
11. Wettelijke onbekwaamheid of beperkte wettelijke bekwaamheid;
12. Elke conditie die volgens de onderzoeker resulteert in een bovenmatig risico voor de deelnemer tijdens deelname aan de studie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-003074-27-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02020291,NCT02655952 |
| CCMO | NL67224.100.18 |