Diepe Hersenstimulatie van de Nucleus Basalis van Meynert in patienten met de ziekte van Parkinson

Cognitieve achteruitgang is veelvoorkmend bij de ziekte van Parkinson en kan
uitendelijk leiden tot de ontwikkeling van parkinson dementie. Met name
tekorten in de aandacht, het geheugen, executief functioneren en visuospatiele
functies staan daarbij op de voorgrond. Degeneratie can cholinerge corticale
projecties vanuit met name de nucleus basalis van Meynert (NBM), lijken een
belangrijke rol te spelen bij de cognitieve achteruitgang. Diepe
hersenstimulatie (Deep Brain Stimulation-DBS) van de NBM op lage frequentie is
een potentiele nieuwe therapie voor dementie bij de ziekte van Parkinson.
Huidige therapie bestaat uit toediening van acetylcholinesterase remmers, maar
dit kan de progressie van de achteruitgang niet vertragen of stoppen.
Implantatatie van een quadripolar electrode in de globus palidus interna (GPi)
maakt het mogelijk om het meest distale deel van de electrode in de NBM te
plaatsen. Op deze manier kan door middel van een electrode gewisseld worden
tussen stimulatie van de NBM de colinerge neurotransmissie van de NBM en de
daaraan gerelateerde corticale projecties verbeterd kan worden en daarbij het
cognitief functioneren van de patient verbeterd.

Het primaire doel van huidige studie is het ondrzoeken van het effect van
stimulatie van de NBM op lage frequentie op het cognitief functioneren van
patienten met gevorderde ziekte van Parkinson die al DBS stimulatie van de GPi
ondergaan.

Secundair zijn:
het effect van NBM stimulatie op corticale activiteit gemeten met EEG
het onderzoeken van de veiligheid en verdraagzaamheid van NBM stimulatie van
patienten die eerder GPi stimulatie ondergaan zijn
het onderzoeken van het effect van het tijdelijk uitzetten van DBS stimulatie
van de GPi op het motorisch functioneren

De studie bestaat uit twee fases: de eerste fase is een drie dagen durende
pilot screening. Daarna volgt fase 2, een twee weken durende gerandomiseerde,
single-blind, crossover studie.

Een extern programeerapparaat zal geleverd worden door Medtronic, waarmee de stimulatie van de GPi omgeschakeld kan worden naar stimulatie van de NBM. In de screeningsfase, zullen de pulsbreedte en frequentie van de stimulatieparameters worden gelijkblijven om 90 usec en 20 Hz, terwijl de voltage wordt ingesteld volgens de formule die de minimale voltage op de NBM te stimuleren kan bepalen, tot 4 Volt, of de hoogste spanning die wordt goed verdragen door het subject. Deze parameters worden verder gebruikt in de crossover fase. Een extern programeerapparaat zal geleverd worden door Medtronic, waarmee de stimulatie van de GPi omgeschakeld kan worden naar stimulatie van de NBM. In de screeningsfase, zullen de pulsbreedte en frequentie van de stimulatieparameters worden gelijkblijven om 90 usec en 20 Hz, terwijl de voltage wordt ingesteld volgens de formule die de minimale voltage op de NBM te stimuleren kan bepalen, tot 4 Volt, of de hoogste spanning die wordt goed verdragen door het subject. Deze parameters worden verder gebruikt in de crossover fase.

Voor de eerste fase van de studie wordt de patient drie dagen opgenomenin het
ziekenhuis. Hierbij wordt de veiligheid en verdraagzaamheid van de NBM
stimulatie onderzocht. Daarnaast wordt in deze periode het optimale voltage
voor NBM stimulatie bepaald. Hiervoor is het nodig dat de huidige instellingen
van de DBS stimulatie van de GPi aangepast worden, daar de GPi stimulatie op
hoge frequentie is en voor de NBM stimulatie lage frequentie nodig is. In deze
fase wordt het motorisch functioneren nauwgezet in de gaten gehouden en
geevalueerd aan de hand van de UPDRS deel III en IV scores. Dopaminerge
medicatie kan aangepast worden ter compensatie voor de veranderingen in
instelling van de DBS. Tijdens deze eerste fase wordt het cognitief
functioneren gemonitord door een dagelijks kort neuropsychologisch onderzoek
van ongeveer 20 minuten. Wanneer er geen sprake is van significante
achteruitgang van motorisch functioneren (toename van UPDRS deel III van meer
dan 30%), kan de patient geincludeerd worden in de tweede fase, de crossover
trial fase.
De tweede fase van het onderzoek bestaat uit een week met NBM stimulatie en een
week zonder stimulatie. Gedurende deze twee weken zijn drie bezoeken aan het
ziekenhuis gepland. Tijdens deze bezoeken zal de patient een EEG en een
neuropsychologish onzerzoek ondergaan met een totale duur van 1.5 uur.
Vorige studies naar de stimulatie van de NBM laten een positief effect zien
zowel op het gebied van de veiligheid en verdraagzaamheid als op het cognitief
functioneren (Freund et al., 2009; Kuhn et al., 2015). Hierbij werden geen
nadelige voorvallen gerapporteerd behalve in een patient het gevoel van
innerlijke onrust bij een stimulatie intensiteit boven 5 V.
Het risico van de stimulatie is beperkt omdat de reeds aanwezige electrode
gebruikt zal worden en er daarom geen operatie nodig is. Wanneer nadelige
voorvallen zich voordoen kan met de stimulatie gestopt worden en de
instellingen terug gezet worden.