Een fase 1 open-label onderzoek in meerdere centra ter beoordeling van de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek, immunogeniciteit en antitumoractiviteit van MEDI0562 in combinatie met immunotherapeutische middelen bij volwassen proefpersonen met gevorderde vaste tumoren

Het belang van het immuunsysteem bij de ontwikkeling en progressie van kanker
werd in het laatste decennium erkend (Hanahan and Weinberg, 2000). Het falen
van de bewaking van preneoplastische laesies en micrometastasen is een
belangrijke stap in de ontwikkeling van kanker. Personen met chronische
immuunsuppressie vertonen hogere kankerpercentages. Deze waarneming leidde tot
de hypothese dat sporadische kankers bij immuuncompetente personen
waarschijnlijk minimaal immunogeen zijn, waardoor passieve ontsnapping aan
immuunbewaking mogelijk is. Recente gegevens suggereren dat dit een te
eenvoudige voorstelling kan zijn. Sommige sporadische tumoren zijn zeer
immunogeen, maar onderdrukken actief de lokale immuunomgeving door productie
van immunosuppressieve cytokinen (Shields et al, 2010). De lokale tumoromgeving
is daarom waarschijnlijk een zeer dynamische omgeving waarin de meeste tumoren
groeien en uitzaaien met adaptieve responsen die antitumor-immuniteit moduleren.
Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL's) hebben het vermogen om de groei van vele
soorten kanker onder controle te houden (Gooden et al, 2011). De meeste tumoren
vertonen infiltratie door TIL's, maar tumoren moduleren de lokale
micro-omgeving door middel van expressie van remmende moleculen. De
betrokkenheid van TIL-celoppervlakreceptoren met deze remmende liganden leidt
tot een disfunctionele immuunrespons, veroorzaakt T-cel-uitputting en bevordert
tumorprogressie (Baitsch et al, 2012; Crespo et al, 2013). Nieuwe monoklonale
antilichamen (monoclonal antibodies, mAb's) die deze remmende receptoren
blokkeren, hebben bij een aantal tumortypen significante klinische activiteit
aangetoond (Wolchok et al, 2009; Hodi et al, 2010; Robert et al, 2011; Brahmer
et al, 2010; Topalian et al, 2012). In het bijzonder het blokkeren van
immuun-checkpointblokkers cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4
(CTLA-4), geprogrammeerde dood 1 (PD-1) en geprogrammeerde dood ligand 1
(PD-L1) hebben klinische activiteit aangetoond, niet alleen bij tumoren die
conventioneel immuun-reageren zoals melanoom (MEL) en niercelcarcinoom (RCC),
maar ook bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC); (Brahmer et al, 2010;
Brahmer et al, 2012; Topalian et al, 2012; Gordon et al, 2013);
hepatocellulaire kanker (Sangro et al, 2013), prostaatkanker (Harzstark and
Small, 2010; Slovin et al, 2013) en alvleesklierkanker (Royal et al, 2010);
mesothelioom, (Calabro et al, 2013); en andere vaste kankers (Brahmer et al,
2010; Brahmer et al, 2012; Gordon et al, 2013).

Primaire doelstelling
De primaire doelstelling is het beoordelen van de veiligheid en
verdraagbaarheid, het beschrijven van de dosisbeperkende toxiciteiten
(dose-limiting toxicities, DLT) en het bepalen van de maximaal verdragen dosis
(maximum tolerated dose, MTD) of de maximum toegediende dosis (maximum
administered dose, MAD; in afwezigheid van overschrijding van de MTD) voor de
combinatie van MEDI0562 en durvalumab of tremelimumab bij proefpersonen met
gevorderde vaste tumoren.

Dit is een fase 1 open-label onderzoek in meerdere centra ter beoordeling van
de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek,
immunogeniciteit en antitumoractiviteit van MEDI0562 in combinatie met
immunotherapeutische middelen bij volwassen proefpersonen met gevorderde vaste
tumoren.
Het onderzoek omvat 2 fasen, dosisverhoging en dosisuitbreiding, met 2
behandelingsgroepen in elke fase: MEDI0562/durvalumab combinatietherapie (groep
A) en MEDI0562/tremelimumab combinatietherapie (groep B). De proefpersonen
blijven op de behandeling tot onaanvaardbare toxiciteit, progressieve ziekte
(progressive disease, PD) of ontwikkeling van een andere reden voor stopzetting
van de behandeling.

Tot maximum 6 dosisniveaus MEDI0562 (2,25, 7,5, 22,5, 75, 225 of 750 mg) Q2W toegediend via iv infusie, in combinatie met ofwel durvalumab (1500 mg) Q4W via iv infusie toegediend (groep A) of tremelimumab (75, 225 of 750 mg) Q4W via iv infusie toegediend voor alleen maar 4 doses, gevolgd door MEDI0562 monotherapie Q2W (groep B) kunnen worden verkend.

De voorgestelde combinatie van MEDI0562 met andere immuuntherapeutische
middelen, zoals durvalumab of tremelimumab, kan de frequentie of de ernst van
de toxiciteit van de respectievelijke individuele middelen verhogen en een fase
1 dosisverkennend onderzoek is dus de gepaste benadering om de combinatie van
MEDI0562 met durvalumab of tremelimumab te verkennen. Dit onderzoek is bedoeld
om de MTD of de hoogste door het protocol gedefinieerde dosis in afwezigheid
van een MTD en om het veiligheidsprofiel van MEDI0562 in combinatie met
immunotherapeutische middelen te bepalen. Andere gegevens die moeten worden
geëvalueerd omvatten onder meer de PK, farmacodynamiek, immunogeniciteit en
antitumoractiviteit van MEDI0562 combinaties. De resultaten van dit onderzoek
zullen de basis vormen voor het ontwerpen van toekomstige onderzoeken.