Klassieke galactosemie: voorspellen van de klinische uitkomst

Klassieke galactosemie (KG) is een erfelijke stofwisselingsziekte veroorzaakt
door een ernstige deficiëntie van het enzym galactose-1-fosfaat
uridytransferase (GALT). Na het drinken van galactose bevattende borstvoeding
of flesvoeding worden zuigelingen met KG ernstig ziek. De enige beschikbare
behandeling is een galactose beperkt dieet. Dit dieet is levensreddend maar
voorkomt niet de ernstige complicaties waar veel patiënten aan lijden, zoals
een geestelijke achterstand, neurologische afwijkingen en ovarium falen in
vrouwelijke patiënten. De mate van geadviseerde galactose beperking varieert
wereldwijd, maar de meeste patiënten hebben een strenge galactose beperking.
Het klinische uitkomstspectrum van patiënten is zeer heterogeen met IQ
variërend tussen de 44 en 120. Deze variabiliteit is slecht begrepen en er zijn
geen goede prognostische biomarkers.

Sinds KG is opgenomen in de Nederlandse hielprik screening worden er patiënten
gediagnosticeerd met voorheen onbekende genotypes en fenotypes. Zeker voor deze
patiënten is het nu niet mogelijk een prognose te geven van de klinische
uitkomst. Alle patiënten met een enzymactiviteit <15% worden nu behandeld met
hetzelfde galactose beperkte dieet. Recent echter werd aangetoond dat te sterke
galactose beperking even schadelijk kan zijn als te veel galactose inname. Dit
strikte dieet zou voor sommige van deze patiënten schadelijk kunnen zijn. Er is
een dringende noodzaak tot individuele prognosticering en behandeling.

Onze hypothese is dat de individuele galactose oxidatie capaciteit de mate van
afwijkende galactosylering bepaalt en daarmee de ernst van de complicaties van
de patiënt. Meting van de individuele galactose oxidatie capaciteit en en
evaluatie van de afwijkende galactosylering zouden voorspellers kunnen zijn van
uitkomst en individuele galactose tolerantie.

Doel van dit onderzoek is het onderzoeken van de associatie tussen de
individuele residuele galactose oxidatie capaciteit (in vivo en in vitro
gemeten) en de klinische uitkomsten, en tussen de mate van afwijkende
galactosylering en de klinische uitkomsten, in patiënten met klassieke
galactosemie.

Patiënten met een GALT activiteit <15% worden opgedeeld in twee subgroepen:
ernstig fenotype en mild fenotype, op basis van intelligentie en of behaald
schoolniveau. Het onderzoek bestaat uit 3 onderdelen

Deel A: Galactosylering afwijkingen worden bestudeerd in alle patiënten, in
serummonster die al eerder zijn opgeslagen in de biobank.
Deel B: Residuale galactose oxidatie capaciteit wordt gemeten met twee methodes
B1: in vivo meting (galactose ademtest in kinderen en volwassenen)
B2: in vitro galactose oxidatie in fibroblasten (huidbiopt wordt alleen
verricht in wilsbekwame volwassenen)

Belasting en risico

De risico's van deelname aan deze studie zijn verwaarloosbaar.

Deel A: Geen risico. Serum monsters welke eerder zijn afgenomen en opgeslagen
in de biobank zullen worden gebruikt.

Deel B1: Verwaarloosbaar. Het betreft orale inname van de een stabiele isotoop.
Deze dosis is bewezen veilig voor KG patiënten en is lager dan de dagelijkse
productie van galactose door het eigen lichaam. Het enige risico is
verslikking bij inname van de waterige oplossing.
De belasting is minimaal omdat het 1) geen invasieve procedures betreft 2) de
inzet gevraagd van de patiënt is minimaal, namelijk 10 ml waterige oplossing
drinken en 3 maal uitademen in een buisje 3) patiënten kunnen rusten, televisie
kijken op op de computer werken, 4) het is een eenmalige test met een totale
duur van 3 uur.


Deel B2: Verwaarloosbaar. Een huidbiopt is een veilige procedure. Complicaties
kunnen optresen: bloeding of infectie. Deze zijn eenvoudig behandelbaar. Voor
wilsbekwame volwassenen is het een weinig belastende procedure omdat de afname
plaatsvindt in verdoofde huid, de procedure zeer kortdurend is en eenmalig is.