Een multicentrische Dosis bepaling, Gerandomiseerde, Dubbelblind, Placebo -gecontrolleerde Studie ter bepaling van de dagelijkse orale dosering van Estetrol (E4) voor behandeling van Vasomotore Symptomen in Post-Menopausale vrouwen.

1. Vrouwen in de leeftijd van 40 tot en met 65 jaar, die ten minste 7 matige tot ernstige opvliegers per dag of ten minste 50 matige tot ernstige opvliegers per week hebben in de week voorafgaand randomizatie.
2. Body Mass Index (BMI) tussen of gelijk aan 18,0 en 35,0 kg/m².
3. Post-menopauzale status gedefinieerd als amenorroe gedurende tenminste 12 opeenvolgende maanden OF minstens 6 weken post-operatieve bilaterale ovariectomie zonder hysterectomie.
Opmerking: Hoewel de duur van amenorroe aanvankelijk wordt bepaald door de medische geschiedenis van de deelnemer ten tijde van het screeningsbezoek, moet de menopauzale status bij randomizatie worden bevestigd door een aantoonbaar niveau van follikel stimulerend hormoon van (FSH)> 40 IU/L. Daarnaast is voor vrouwen met een chirurgische menopauze een kopie van het pathologisch verslag vereist of een verklaring op briefpapier van de arts van de patiënt waarin wordt bevestigd dat beide eierstokken zijn verwijderd.
4. Vrouwen met een intacte baarmoeder met een tweelagige endometriumdikte van *5 mm op TVUS.
5. Negatieve zwangerschapstest.
6. Een goede lichamelijke en geestelijke gezondheid, naar het oordeel van de hoofdonderzoeker (PI), op basis van medische, chirurgische en gynaecologische anamnese, lichamelijk onderzoek, gynaecologisch onderzoek, klinisch laboratorium en de vitale functies.
7. De deelnemer heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor toelating tot het onderzoek ondertekend en voorzien van datum.
8. De deelnemer is in staat om de vereisten van het protocol, de instructies en de in het protocol vermelde beperkingen te begrijpen en na te leven.

Exclusion criteria
1. Vrouwen met een intacte baarmoeder, baarmoederaandoening of medische aandoening, waaronder:
a. tweelagige endometriumdikte > 5 mm, zoals bepaald d.m.v. TVUS;
b. de aanwezigheid van een vleesboom/vleesbomen, die de evaluatie van het endometrium d.m.v. TVUS belemmeren;
c. geschiedenis of aanwezigheid van baarmoederkanker;
d. aanwezigheid van endometriumhyperplasie;
e. aanwezigheid van een endometriumpoliep met hyperplastisch of kwaadaardig epitheel.
2. Niet-gediagnosticeerde vaginale bloeding in de afgelopen 12 maanden.
3. Elke geschiedenis van kwaadaardige tumoren met uitzondering van een basaalcelcarcinoom (behalve in de voorafgaande 2 jaar) of plaveiselcelcarcinoom van de huid (behalve in het afgelopen jaar). Klinisch significante bevindingen tijdens het borstonderzoek en/of een verdenking van borstkanker op basis van de mammografie waarvoor aanvullende klinische tests nodig zijn om borstkanker uit te sluiten (eenvoudige cysten bevestigd door echografie zijn echter toegestaan). Opmerking: Een screeningsmammogram is vereist, tenzij de deelnemer in de afgelopen 9 maanden al een schriftelijke documentatie van een een mammogram heeft.
4. Een abnormaal cervicaal uitstrijkje bij vrouwen met een intacte baarmoeder ( deze test binnen 18 maanden of bij het screeningsvisite uit te voeren), waarbij een cervicale dysplasie is aangetoond, die hoger is dan een laaggradige squameuze intra-epitheliale laesie. Vrouwen die gediagnosticeerd zijn met atypische plaveiselcellen van onbepaalde betekenis (ASCUS) mogen deelnemen.
5. Systolische bloeddruk (BP) hoger of lager dan 90-140 mmHg, diastolische bloeddruk hoger of lager dan 60-90 mmHg en/of hartslag hoger of lager dan 40-100 bpm. Patiënten met milde tot matige hypertensie, die onder controle gehouden wordt met een stabiele anti-hypertensie-behandeling mogen deelnemen, indien zij voldoen aan de criteria voor deelname/uitsluiting.
6. Elke klinisch significante afwijking, die is vastgesteld op de 12-afleidingen ECG. 7. Geschiedenis van veneuze of arteriële trombo-embolische aandoeningen (bijv. diep veneuze trombose, longembolie, beroerte, myocardiaal infarct, angina pectoris etc.), geschiedenis van bekende stollingsstoornissen of abnormale stollingsfactoren.
8. Diabetes mellitus met een slechte glycemische controle in de afgelopen 6 maanden laboratorium bepaald door glucosewaardes buiten de normaalwaarden, en hemoglobineglycaat boven 7%.
9. Dyslipoproteïnemie maakt de patient vatbaar voor atherosclerotisch cardiovasculaire lijden (ASCVD). Wanneer een deelnemer een 10-jarige ASCVD score * 5% behaalt voglens de ASCVD risico schatter (ACC/AA, Cardiovascular risk assessment guideline, 2013), mag ze niet in de studie opgenomen worden. LDL cholesterol nieveau * 190 mg/dL of triglycerides plasma niveau > 400 mg/dL zal altijd tot uitlsluiting leiden.
Als de deelnemer een lipide-verlagende behandeling krijgt, dan dient haar behandeling gedurende minimaal 1 maand voor de screening stabiel te zijn en dezelfde selectie criteria moeten worden gevolgd.
10. Roken > 10 sigaretten per dag of gebruik van > 1 ml/dag van nicotine bevattende vloeistof voor elektronische sigaret
11. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van een galblaasaandoening, tenzij er een cholecystectomie is uitgevoerd.
12. Systemische lupus erythematodes.
13. Multiple sclerose.
14. Acute of chronische leverziekte.
15. Acute of chronische nieraandoening , inclusief ernstige nierfunctiestoornis.
16. Ongecontroleerde schildklieraandoeningen.
17. Deelnemer heeft een geschiedenis van zware depressie of posttraumatische stressstoornis (PTSS) in de periode van 2 jaar, OF een geschiedenis van een andere ernstige psychiatrische stoornis op welk moment dan ook (bijvoorbeeld schizofrenie, bipolaire stoornis etc.).
18. Gebruik van geneesmiddelen met oestrogeen of progestageen. Een uitwasperiode is vereist voorafgaand aan de inloopperiode in het geval van het gebruik van:
a. vaginale hormonale producten (ringen, crèmes, gels): uitwassing van ten minste 4 weken,
b. transdermaal oestrogeen of oestrogeen/progestageen: uitwassing van ten minste 4 weken,
c. orale oestrogeen en/of progestageen: uitwassing van ten minste 4 weken,
d. intra-uteriene progestageentherapie: uitwassing van ten minste 4 weken,
Huidige gebruikers van progestageenimplantaten of alleen oestrogeen injecteerbare medicamenteuze behandeling worden niet toegelaten tenzij de behandeling meer dan 3 maanden geleden werd gestaakt. Huidige gebruikers van oestrogeenpellet therapie of een injecteerbare progestageenbehandeling worden niet toegelaten tenzij de behandeling meer dan 6 maanden geleden werd gestaakt.
19. Het gebruik van niet-hormonale behandelingen om opvliegers te verminderen. Een uitwasperiode van 1 week is vereist, voordat de inloopperiode start, in het geval van het gebruik van een niet-hormonaal recept en behandelingen zonder voorschrift (OTC) voor opvliegers (zoals anti-depressiva paroxetine, escitalopram, venlafaxine en desvenlafaxine, of fyto-oestrogenen, zilverkaars etc.).
Merk op dat wanneer een van deze behandelingen gelijktijdig wordt gebruikt met een oestrogeen- of progestageen-bevattend medicijn, de uitwasperiodes kunnen gecombineerd worden en niet sequentieel hoeven te zijn.
20. Gebruik van medicatie die kan invloed hebben op de uitkomst van de VMS-eindpunten binnen 28 dagen vóór de Run-in periode. Dit omvat (maar is niet beperkt tot): SSRI's [selectieve serotonine heropname remmers], SNRIs [serotonine en noradrenaline heropname remmers], Dopaminerge of antidopaminergic drugs of gabapentine.
21. Geschiedenis of de aanwezigheid van allergie voor het onderzoeksproduct of geneesmiddelen uit deze klasse, of een geschiedenis van een geneesmiddelenallergie of andere allergie die, naar het oordeel van de onderzoeker deelname uitsluit.
22. Geschiedenis of aanwezigheid van allergie of intolerantie voor enig bestanddeel van het onderzoeksproduct.
23. Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik of -verslaving in de 12 maanden, zoals vastgesteld door de onderzoeker, oftewel de deelnemer gebruikt overmatig veel alcohol, gebruikt drugs, of heeft een aandoening die volgens de onderzoeker het vermogen van de patiënt om aan de vereisten voor het onderzoek te voldoen in gevaar kan brengen.
24. De sponsor, medewerkers van de Contract Research Organization (CRO) en het onderzoeksinstituut of hun familieleden, die direct verbonden zijn met dit onderzoek.
25. Patiënten met porphyria en deelnemers met een bekende of vermoede voorgeschiedenis van klinisch significante systemische ziekten, instabiele medische aandoeningen, levensbedreigende ziekte of huidige kwaadaardige tumoren, die volgens de onderzoeker een risico met zich meebrengen voor de deelnemer.
26. Deelnemers van een ander klinisch onderzoek naar een geneesmiddel 1 maand (30 dagen) voor deelname aan het onderzoek, of personen die een te onderzoeken geneesmiddel gekregen hebben in de laatste 3 maanden (90 dagen).
27. Deelnemer die door de onderzoeker om welke reden dan ook ongeschikt wordt geacht.