Multicenter gerandomiseerd dubbelblind onderzoek van 24 weken met actieve controle naar de effecten van LCZ696 op de NT-proBNP, het uithoudingsvermogen, ziekteverschijnselen en veiligheid vergeleken met individuele medische behandeling van bijkomende aandoeningen bij patiënten met chronisch hartfalen en een behouden knijpkracht van het hart (ejectiefractie)

De geschatte prevalentie van hartfalen (HF) in Europa varieert van 2-5% en van
10-20% bij ouderen.
In studies bij HF met een normale ejectiefractie (EF) wordt een normale
ejectiefractie (pEF) gedefinieerd als zijnde een ondergrens van 40-50%. De
helft van alle patiënten met HF heeft HFpEF. HFpEF gaat gepaard met een flinke
morbiditeit en mortaliteit. Vergeleken met HFrEF (HF met een verlaagde EF) zijn
patiënten met HFpEF ouder, in meerderheid vrouw, waarschijnlijk met hypertensie
en atriumfibrilleren (AF). Het hebben van coronaire hartziekte (CAD) is in deze
groep minder waarschijnlijk. Tot mechanismen die een rol spelen bij HFpEF horen
een abnormale diastolische functie met als gevolg een toename van de
ventriculaire vullingdrukken, toegenomen vasculaire wandstijfheid en een
abnormale systolische functie ondanks de behouden EF. Recent is bij deze groep
patienten ook een abnormale natriuretische en renale endocriene respons
aangetoond op acute volume-expansie vroeg in de ontwikkeling van HF.
Farmacologische therapie is in tegenstelling tot HFrEF bij HFpEF tot nu toe
niet werkzaam gebleken. De huidige richtlijnen richten zich op de behandeling
van comorbiditeit, zoals diabetes mellitus, hypertensie, nierinsufficientie, AF
en CAD.
LCZ696 is de eerste angiotensine receptor neprilysine (NEP) inhibitor. LCZ696
verschaft systemische blootstelling aan AHU377, een NEP inhibitor en
valsartan,en angiotensine receptorblokker. Eerder onderzoek wijst erop dat van
de klinische voordelen van NEP remming alleen geprofiteerd kan worden in
combinatie met gelijktijdige remming van het RAS systeem. Er wordt daarom op
gerekend dat LCZ696 klinische voordelen kan bieden aan patienten met hart- en
vaatziekten (waaronder HF en hypertensie), waarbij vasoconstrictie,
volume-expansie en schade aan het target orgaan een kernrol spelen.

De primaire doelstellingen van deze studie zijn:
- Aantonen dat LCZ696 superieur is aan overige medicamenteuze behandeling voor
comorbiditeiten bij het verminderen van NT proBNP vanaf baseline na 12 weken
behandeling bij patiënten met HFpEF.
- Aantonen dat LCZ696 superieur is aan overige medicamenteuze behandeling voor
comorbiditeiten bij het verbeteren van de inspanningscapaciteit zoals
beoordeeld door de zes minuten durende looptest (6 MWT) op week 24 in een
subset van patiënten

Secundair:
Het vergelijken van LCZ696 met overige medicamenteuze behandeling voor
co-morbiditeiten met betrekking tot:
- Gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in Kansas City
Cardiomyopathie Questionnaire(KCCQ) clinical summary score (CSS) bij week 24
- Grootte van de groep patiënten met een gelijk aan of meer dan 5 punten
verschil in KCCQ css op week 24
- verbetering van de NYHA klasse bij week 24
- verbetering van symptomen, gemeten door de Short Form Health Survey (SFH)
fysieke component (PCS) bij week 24.

Multicenter gerandomiseerd dubbelblind fase Ill onderzoek met parallelle
groepen en actieve vergelijking. Screeningsperiode van max. 2 weken. Daarna
randomisatie naar 1 van de vier armen (LCZ696, enalapril, valsartan, placebo)

Randomisatie wordt bepaald door de behandeling, die de patiënt voorafgaand aan
de start van de studie heeft ontvangen; indien de patiënt eerder met een
ACEremmer is behandeld, zal geloot worden tussen enalapril en LCZ696 arm,
indien de patiënt eerder behandeld is geweest met een ARB, zal geloot worden
tussen valsartan en LCZ696, indien de behandeling voor deelname aan de studie
bestond uit diuretica oid (geen ACE/ARB), dan gaat de loting tussen LCZ696 en
placebo. Blindering wordt gehandhaaft doordat niet bekend is of de patient in
de betreffende arm de LCZ696 component of de vergelijkende behandeling/placebo
ontvangt.

De behandeling zal bestaan uit:
LCZ696: 200 mg 2-maal daags
Valsartan: 160 mg 2-maal daags
Enalapril: 10 mg 2-maal daags
Placebo: 2-maal daags

Als de dosering niet verdragen wordt, wordt teruggetitreerd.
Continuering van reguliere behandeling tegen hartfalen (behalve
ACE-,angiotensine- en renineremmers).
Studieduur in totaal 26 weken (inclusief screening periode van 1-2 weken)
Ca 2500 patiënten.

De Placebo groep brengt geen risico met zich mee, omdat de reguliere therapie
wordt voortgezet. Indien patiënten in de placebogroep terechtkomen, zullen ze
geen risico lopen op onderbehandeling, aangezien hun behandeling van dat moment
doorgezet wordt. In de LCZ696 groep wordt dit aan hun behandeling toegevoegd.
Op dit moment hebben studies uitgewezen dat er geen meerwaarde is van de
behandeling met ACE/ARB voor HF-pEF. ACE/ARB wordt vaak gegeven om andere
redenen, namelijk hypertensie. Wanneer hier geen sprake van is, wordt gekozen
voor meer conservatieve behandeling m.b.v. diuretica etc.

Behandeling met LCZ696, enalapril, valsartan of placebo.

Bijwerkingen van onderzoeksmedicatie en ongemakken onderzoeksprocedures.
Verandering van medicatie tegen hartfalen.

Lichamelijk onderzoek 9x, waarvan 2x uitgebreid en 7x kort
Vital signs: 9x
Bloedonderzoek (10-12 ml): 9x
Zwangerschapstest (via urine/plasma, indien van toepassing): 9x
ECG: 3x
Echocardiogram: 1x
Invullen van vragenlijsten: 6x
6minutenlooptest: 4x