De impact van genetische predispositie bij niertumoren op de kinderleeftijd: karakterisering van genotype en fenotype

Kanker op de kinderleeftijd is soms het gevolg van een erfelijke aanleg. Bij
kinderen met niertumoren, wordt zo'n erfelijke aanleg in 10-20% van de gevallen
vermoed of aangetoond. Hoe vaak genetische predispositie daadwerkelijk voorkomt
bij kinderen met een niertumor, is tot nu toe echter onbekend. Het herkennen
van een erfelijke aanleg is belangrijk om gerichter te kunnen behandelen,
vroege genetische counseling mogelijk te maken en familieleden met een verhoogd
risico te kunnen screenen.

De meest voorkomende niertumor bij kinderen is een Wilms tumor. Deze tumor is
zeldzaam bij volwassenen, en kan bij kinderen sporadisch voorkomen of als
gevolg van een niertumor predispositie syndroom. Bekende voorbeelden zijn het
Denys-Drash, WAGR en Beckwith-Wiedemann syndroom. Kinderen met deze syndromen
zijn vaak te herkennen aan uiterlijke kenmerken, tumoren in de familie of
aangeboren afwijkingen. Toch is genetische predispositie ook aangetoond bij
kinderen zonder deze kenmerken. Het is daardoor onduidelijk wie er precies
verwezen moet worden voor genetische diagnostiek.

Ook bij non-Wilms tumoren zijn erfelijke veranderingen bekend die de niertumor
bij een deel van de patiënten kunnen verklaren. Een voorbeeld is het recent
beschreven DICER1 syndroom bij kinderen met een cystisch nefroom, en de SMARCB1
mutaties die worden gevonden bij kinderen met een rhabdoïde tumor van de nier.
Over het fenotype van deze patiënten, en de rol van erfelijkheid bij andere
niertumoren op de kinderleeftijd, is nog weinig bekend.

1. De frequentie van bekende en nieuwe genetische oorzaken van niertumoren
vaststellen in een landelijk cohort van kinderen met niertumoren.

2. Het gestructureerd documenteren van fenotypes van kinderen met niertumoren,
optimaliseren van genetische counseling en surveillance en bijdragen aan een
betere herkenning van niertumor predispositie bij kinderen.

In het Prinses Máxima Centrum worden alle kinderen met een niertumor, en soms
ook volwassenen met een Wilms tumor, uit heel Nederland, behandeld. Zij worden
door de kinderoncoloog verwezen naar de klinisch geneticus en geregistreerd in
het WES-KidTs onderzoek.

WES-KidTs bestaat uit verschillende onderdelen. Allereerst wordt het fenotype
van de patiënt op gestandaardiseerde wijze vastgelegd, waarbij uiterlijke
kenmerken, type tumor, ontwikkeling, medische voorgeschiedenis en
familie-anamnese worden genoteerd. Op basis hiervan worden patiënten ingedeeld
in drie categorieën.
a. Patiënten met een hoge verdenking op een niertumor predispositie syndroom,
waarvoor een genspecifieke test geïndiceerd is
b. Patiënten met een verdenking op een niertumor predispositie syndroom,
waarbij er geen duidelijke kandidaatgenen zijn
c. Patiënten zonder verdenking op een niertumor predispositie syndroom

De eerste categorie patiënten zal in de standaard diagnostiek één of meerdere
gen-specifieke test(s) worden aangeboden. Ook zal methyleringsonderzoek
plaatsvinden bij patiënten met een verdenking op het Beckwith Wiedemann
syndroom.

Patiënten bij wie er met dit gerichte onderzoek geen verklaring (predispositie)
voor de niertumor is gevonden, en patiënten uit de laatste twee categorieën,
zullen worden gevraagd om toestemming te geven voor whole exome sequencing
(WES). WES vindt plaats in twee stappen:

Stap 1: In deze stap wordt een niertumor predispositie filter toegepast. Dit
betekent dat er in de WES-data alleen gekeken wordt naar genen waarvan al
bekend is dat ze kunnen bijdragen aan het ontstaan van niertumoren.
Stap 2: Als er in de gefilterde WES-analyse nog geen verklaring is gevonden,
kunnen de volledige WES-data worden geanalyseerd. In deze stap worden de
WES-data van het kind vergeleken met de WES-data van beide biologische ouders
in een trio-analyse. Patiënten en/of ouders hebben de mogelijkheid om op het
toestemmingsformulier aan te geven of ze willen dat alleen de reeds bekende
ziektegenen worden onderzocht (stap 1), of dat het open exoomonderzoek (stap 2)
mag worden uitgevoerd.

De resultaten van dit onderzoek worden gebruikt om richtlijnen te ontwikkelen
voor genetische counseling en diagnostiek bij kinderen met niertumoren. In deze
richtlijnen wordt opgenomen welke patiënten verwezen moeten worden naar een
klinisch geneticus, bij welke patiënten genetische diagnostiek geïndiceerd is,
en welke type genetisch onderzoek hiervoor het meest geschikt is. Daarnaast
zullen we evalueren wat de impact is van dit uitgebreide genetische onderzoek
op ouders en kinderen. Deze informatie zal relevant zijn voor toekomstige
implementatie van next generation sequencing technieken in de
(kinderoncologische) kliniek.

De enige fysieke belasting bestaat, bij uitzondering, uit een venapunctie. Er
is een klein risico op het aantreffen van nevenbevindingen wanneer exoom
sequencing wordt verricht. Dit risico wordt zoveel mogelijk beperkt door het
gebruik van een niertumor predispositie filter in het exoomonderzoek. Patiënten
en hun ouders/verzorgers zullen uitgebreid geïnformeerd worden over dit risico
en eventuele psychische en maatschappelijke consequenties. Tevens is de
commissie toevalsbevindingen van de afdeling genetica in het UMCU betrokken, om
de relevantie van toevalsbevindingen voor de patiënt/familieleden te
beoordelen.