Graft versus host ziekte: donor afweercellen in de huid van de patient

Allogene hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) is een belangrijke
modaliteit bij de behandeling van hematologische maligniteiten en
botmargesyndromen. Hoewel allogene HSCT veelal succesvol is, wordt deze
therapie vaak gecompliceerd door graft-versus-host ziekte (GvHZ), een
alloimmuunrespons van donor immuuncellen tegen weefsels (waaronder huid, lever,
longen en darm) van de gezonde ontvanger met hoge morbiditeit en sterfte als
gevolg.

GvHZ blijft de belangrijkste oorzaak van non-recidiverende sterfte en
morbiditeit die zich voordoet in meer dan 50% van de patiënten na HSCT. GvHZ is
voornamelijk een donor T-cel gemedieerde syndroom waarbij T-cellen afgeleid van
de stamcel-graft een immuunrespons genereert, resulterend in schade aan het
gastheerweefsel. Ondanks de hoge prevalentie en aanzienlijke morbiditeit en
sterfte blijft de biologie van GvHZ onvolledig begrepen.

In het AMC bestuderen twee groepen GvHZ immunologie. Drs Tiago R. Matos
(afdeling Dermatologie) is een immunoloog geïnteresseerd in T-celbiologie. Hij
heeft de T-celreceptor (TCR) CDR3-specifieke deep-sequencing techniek opgezet
om de dynamiek en functie van T-celklonen in gezond en ziek weefsel te
bestuderen, met name in GvHZ. De groep Dr Mette Hazenberg (Afdeling
Hematologie) heeft een langdurige interesse in innate lymfoïde cellen (ILC's),
een relatief recent geïdentificeerde groep cellen die belangrijk zijn bij
ontstekingsziekten. Zij was de eerste die het belang van ILC in GvHZ van de
darm heeft aangetoond.

Door hun gemeenschappelijke belangstelling in de GvHZ immunologie van de huid
hebben Drs Matos en Dr Hazenberg besloten om hun onderzoek te bundelen. Zij
zullen de immunologische pathofysiologie van cutane GvHZ longitudinaal
bestuderen, met behulp van bloedsamples en huidbiopten van patiënten met
actieve GvHZ en na behandeling, wanneer de symptomen verdwenen zijn.

Het algemene doel van de studie is het verbeteren van ons inzicht in de rol van
T-cellen en ILC's in cutane GvHZ, om de basis te leggen voor de ontwikkeling
van betere therapieën om cutane GvHZ te behandelen.

1. T cellen in GvHZ
In het door GvHZ ontstoken weefsel zijn T cellen de dominante populatie, in het
bijzonder CD4- en CD8-T-cellen die interferon (IFN) gamma, interleukine (IL)
-17 en IL-22 produceren. Verder vormt het ontbreken van immunregulerende T
cellen (Tregs), die een dempende werking hebben op de immuunrespons, een
belangrijk aspect in de GvHZ pathofysiologie. Een complicerende factor is dat T
cellen plastisch zijn: Tregs kunnen effector T-cellen worden, en geactiveerde
T-cellen kunnen Tregs worden. Recentelijk is het mogelijk geworden om de
plasticiteit van T-cellen te onderzoeken door T-celklonen longitudinaal te
volgen met behulp van de TCR CDR3-specifieke deep-sequencing techniek. Met deze
technologie zullen we T-celklonen bestuderen die aanwezig zijn in de huid en
het bloed van GvHZ-patiënten tijdens actieve ziekte en na het verdwijnen van
symptomen.

2. ILC's in GvHZ van de huid
ILC's zijn de aangeboren equivalenten van T-cellen. In de afgelopen jaren
hebben we data gepubliceerd die suggereren dat IL-22 producerende ILC's
belangrijk zijn bij het beschermen van de darm tegen GvHZ. IL-22 producerende
ILC's kunnen echter ook schadelijke effecten hebben, zoals we hebben aangetoond
bij de auto-immuun huidziekte psoriasis. In het voorgestelde onderzoek willen
we de bijdrage van ILC*s in de GvHZ pathofysiologie onderzoeken, door het
fenotype en de functie van ILC's in huid en bloed van patiënten te analyseren
tijdens active GvHZ en na het verdwijnen van symptomen.

Aangezien T-cellen en ILC's dezelfde cytokinen produceren (IFNg, IL-17 en
IL-22), worden resultaten gecombineerd en vergeleken met de interactie van
beide immuunpopulaties.

Dit is een single-center, single arm, observational trial.

Risico's die verband houden met huidbiopt afname zijn bloedingen en infecties,
die beide verwaarloosbaar klein zijn door geringe omvang van het biopt.
Bloedafname door middel van vena puncture kan leiden tot een hematoom op de
plaats van de punctie. We hopen dat dit onderzoek kennis onthult over
specifieke pathogene subsets van T-cellen en ILC's die GvHZ bevorderen.
Dergelijke kennis is essentieel voor toekomstige studies, die vervolgens die
celsubsets kunnen monitoren bij patiënten die allogene stamceltransplantatie
hebben ontvangen als een potentiële vroege biomarker van GvHZ, en het mogelijk
maken om betere therapieën te ontwikkelen om cutane GvHZ te behandelen.