Referentiewaarden van de peptiderge en niet-peptiderge intra-epidermale zenuwvezeldichtheid in de hand en het onderbeen van de mens.

Neuropatische pijn ontstaat jaarlijks bij ongeveer 1% van de Nederlandse
bevolking en heeft een wereldwijde prevalentie geschat tussen de 6.9% en 10%.
Doordat standaard pijnmedicatie minder effectief is bij neuropatische pijn,
hebben patiënten een lagere gezondheids-gerelateerde kwaliteit van
leven.Voordat gestart wordt met medicatie als anti-epileptica en antidepressiva
als behandeling specifiek voor neuropatische pijn bij neuropathie moeten eerst
diagnostische tests gedaan worden. Het huidbiopt voor het diagnosticeren van
neuropathie in het onderbeen door middel van het tellen van dunne zenuwvezels
in de huid is een betrouwbare en veilige methode en een waardevolle toevoeging
op reeds bestaande neurofysiologische tests. Een voordeel van het huidbiopt is
dat deze veranderingen in de dunne zenuwvezels kan waarnemen terwijl
conventionele neurofysiologische testen dit niet altijd kunnen. Daarnaast geeft
een huidbiopt een kwantitatieve waarde, waardoor deze methode erg geschikt is
om ziekteprogressie of herstel te vervolgen. In het huidbiopt worden dunne
zenuwvezels geteld door middel van een immunohistochemische kleuring met de
pan-axonale marker anti-protein gene product 9.5(PGP9.5). Deze dunne
zenuwvezels, genaamd nociceptoren, detecteren pijnlijke stimuli in de huid.
Onderscheid kan gemaakt worden in peptiderge(calcitonin gene-related peptide,
Substance P, neurofilament 200) en niet-peptiderge zenuwvezels(P2X3), al is het
niet mogelijk om dit onderscheid zichtbaar te maken met anti-PGP9.5. Uit
rattenonderzoek blijkt dat dit onderscheid klinisch van belang kan zijn, omdat
na zenuwschade regeneratie vooral door peptiderge zenuwvezels wordt gedaan. Met
de toename van peptiderge zenuwvezels wordt ook het ontstaan van
hypersensitiviteit gezien. Uiteindelijk leidt de toename van peptiderge vezels
tot herstel van het totaal aantal dunne zenuwvezels maar de verhouding tussen
peptiderge en niet-peptiderge zenuwvezels is veranderd en hypersensitiviteit
blijft aanhouden. Daarnaast heeft een ander onderzoek, dat twee jeuk modellen
en een ontstekingsmodel van de huid onderzocht, gevonden dat deze ook
veranderingen in peptiderge en niet-peptiderge vezels veroorzaken. Hieruit
blijkt dat veranderingen in peptiderge en niet-peptiderge zenuwvezels
verschillen tussen verschillende pathologieën, daarom is het belangrijk om in
de huid onderscheid te kunnen maken tussen deze soorten zenuwvezels. Aangezien
dit onderscheid niet gemaakt kan worden met de PGP9.5 kleuring zijn er geen nog
referentiewaarden voor peptiderge en niet-peptiderge zenuwvezels in de
menselijke huid. Klinisch kan zich dit problemen opleveren bij patiënten die
met klachten van neuropatische pijn komen waarbij geen afwijkende zenuwvezel
dichtheid wordt gezien maar waar wel een afwijkende verhouding is tussen
peptiderge en niet-peptiderge zenuwvezels. Doordat zij niet adequaat
gediagnosticeerd kunnen worden zullen zij ook geen of een minder geschikte
behandeling krijgen voor hun neuropatische pijn klachten. Eerdere studies
hebben aangetoond dat er verschillen zijn in zenuwvezel dichtheid tussen
verschillende plekken op het lichaam, daarom zijn referentiewaarden voor het
onderbeen alleen van toepassing op het onderbeen. Voor de hand tot op heden
geen referentiewaarden aangepast voor leeftijd en geslacht bekend, waardoor het
diagnosticeren van neuropathieën in de hand waarbij alleen dunne zenuwvezels
zijn aangedaan problematisch kan zijn. Aangezien er mogelijk een verschil is in
zenuwvezelsdichtheid tussen de innervatiegebieden van de drie zenuwen(nervus
ulnaris, medianus en radialis) die de hand voorzien van innervatie, zullen we
uit elk gebied een biopt nemen: twee biopten van de handpalm en een van de
handrug. We zullen tussentijds het aantal zenuwvezels per gebied met elkaar
vergelijken en indien deze verschillen zullen we per plek referentiewaarden
geven. Mochten we hier geen verschil vinden dan zullen we in het vervolg van de
studie maar een biopt van de hand nemen.

Het doel van het onderzoek is om referentiewaarden te verschaffen van de
peptiderge en non-peptiderge intra-epidermale zenuwvezeldichtheid van de hand
en het onderbeen. Daarnaast zullen we de zenuwvezel dichtheid in de drie
huidbiopten van de hand met elkaar vergelijken om te onderzoeken of er
verschillen zijn.

De opzet van dit onderzoek is observationeel met invasieve metingen. We zullen
wilsbekwame proefpersonen van 18 jaar en ouder benaderen voor deelname aan de
studie. Indien proefpersonen willen deelnemen zullen ze een vragenlijst moeten
invullen met betrekking tot mogelijke neuropathische condities en neurologisch
onderzoek ondergaan. Wanneer proefpersonen aan geen van de exclusie criteria
voldoen zullen zij geïncludeerd worden en zullen er 4 huidbiopten genomen
worden. Een biopt zal 10cm boven de laterale malleolus worden genomen en de 3
andere biopten zullen uit de hand genomen worden uit gebieden geïnnerveerd door
de nervus medianus, nervus ulnaris en nervus radialis. Na 20 vrijwilligers
zullen we de zenuwvezel dichtheid tussen de verschillende plekken op de hand en
het been vergelijken om te beoordelen of er een significant verschil is. Indien
dit het geval is, zullen we in het vervolg van de studie alleen biopten nemen
van de plekken die van elkaar verschillen. Indien er geen verschil is,
vergelijken we de verschillende biopsie plekken opnieuw als we van 41 patiënten
gegevens hebben. Als we dan nog steeds geen significant verschil vinden, zullen
we in het vervolg van de studie één biopt van de hand en één van het been
nemen. Huidbiopten zullen na afname door middel van immunohistochemische
kleuringen onderzocht worden op de zenuwvezeldichtheid, wat wordt uitgedrukt in
vezels per millimeter. We zullen het protocol voor de kleuringen en het tellen
gebruiken zoals dat bij Lauria et al. is beschreven.
Referentiewaarden zullen voor leeftijd en geslacht worden gestratificeerd.

Proefpersonen zullen worden gevraagd een vragenlijst in te vullen over hun
medische voorgeschiedenis met betrekking tot neuropathische aandoeningen.
Indien zij aan geen van de exclusie criteria voldoen zal er een neurologisch
onderzoek gedaan worden. Als dat niet afwijkend is wordt de proefpersoon
geïncludeerd en wordt er een afspraak gemaakt voor het nemen van 3 biopten van
de hand en 1 van het onderbeen. Huid zal plaatselijk verdoofd worden waarna er
3mm biopten worden genomen. Het verdoven van de huid is met name in de hand
oncomfortabel tot pijnlijk en naderhand zullen er 4 wondjes overblijven. De
wondjes hoeven naderhand niet gehecht te worden en de genezen in 7 tot 10
dagen. Echter als vrijwilligers wel gehecht wensen te worden of als een wondje
niet stopt met bloeden zullen we wel een hechting zetten.
Het nemen van een huidbiopt boven de enkel is een veilige procedure gebleken
voor het bepalen van de zenuwvezel dichtheid, met een incidentie van milde
bijwerkingen van 1,9 op 1000 biopsies en geen ernstige bijwerkingen. Voor
biopten van de hand zijn er geen cijfers bijwerkingen, echter schatten wij deze
vergelijkbaar met biopten van het onderbeen. Mogelijke bijwerkingen zijn milde
infectie of nabloeding van de biopsie wond.

Deelname aan deze studie zal proefpersonen in totaal ongeveer 1 uur kosten en
het risico op complicaties is laag. Met referentiewaarden voor peptiderge en
niet-peptiderge vezels voor het been en voor de hand brengt deze studie nieuwe
informatie die het gebruik van het huidbiopt als diagnosticum voor neuropathie
kan uitbreiden, daarom zijn wij van mening dat uit deze studie de
voortvloeiende voordelen opwegen tegen nadelen.