Een fase 1/2 open- label, multicenter onderzoek naar de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek (PK) van isatuximab (SAR650984) alleen of in combinatie met atezolizumab bij patiënten met vergevorderde maligniteiten

Monoklonale antilichamen die de PD-1 / PD-L1-as blokkeren, hebben het landschap
van de behandeling van kanker veranderd. Ondanks het succes van de PD-1 /
PD-L1-remmers, zullen optimale resultaten voor veel patiënten mogelijk liggen
in de combinatie van therapieën.
In solide tumoren is de expressie van CD38 gevonden op tumorcellen van naïef
prostaat-adenocarcinoom en glioblastoma-biopsieën. Een recent rapport heeft
aangetoond dat de combinatie van anti-PD-L1 en CD38-antilichamen een grotere
anti-tumor immuunrespons induceert dan anti-PD-L1 alleen in een
muizen-longkanker-model.
Isatuximab kan verschillende immuun modulerende mechanismen induceren die
kunnen bijdragen aan het hervormen van de micro-omgeving van de tumor en de
anti-tumor activiteit van anti-PD-1-antilichamen versterken. Isatuximab heeft
klinische respons getoond bij patiënten met recidiverende/ refractaire MM als
monotherapie en in combinatie met immuun modulerende middelen. Hoewel
isatuximab nog niet is onderzocht in solide tumoren, veronderstellen we,
gebaseerd op de immuun modulerende activiteiten die hierboven zijn beschreven,
dat isatuximab kan bijdragen aan het hervormen van de tumor-immuun omgeving en
de activiteit van anti-PD-L1-therapie zal versterken.

In de huidige studie (ACT15377) zullen de veiligheid, verdraagbaarheid en RR's
van isatuximab in combinatie met atezolizumab worden geëvalueerd als primaire
doelstelling bij patiënten met in-operabel HCC, recurrent/ gemetastaseerd
SCCHN, platinum-resistent/ refractair recidief EOC en recurrent GBM. In HCC,
SSCHN, EOC wordt de aanwezigheid van PD-1 die door lymfocyten tot expressie
waargenomen waardoor het gebruik van PD-1/PDL1 immuun checkpunt blokkade als
therapeutische strategie wordt benoemd.
In GBM wordt de PD-1/PD-L1 route erkent als therapeutische strategie, CD 38
expressie wordt in GBM waargenomen waardoor het suggereert dat een anti CD38
behandeling aan de anti PD-1/PD-L1 de tumor specifieke immuunreponse kan
versterken.

Primaire doelstellingen:
Fase 1: Karakteriseren van de veiligheid en verdraagbaarheid van isatuximab in
combinatie met atezolizumab bij deelnemers met in-operabel hepatocellulair
carcinoom (HCC), platinum-ongevoelig recurrent/ gemetastaseerd
plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-hals gebied (SCCHN), platinum resistent/
refractair epitheel eierstokkanker (EOC), of recurrent glioblastoma multiforme
(GBM), en om de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) te bepalen.
Fase 2: het beoordelen van de responsrate (RR) van isatuximab in combinatie met
atezolizumab bij patiënten met HCC of SCCHN of EOC. Het bepalen van de
progressievrije overlevingspercentage na 6 maanden (PFS-6) van isatuximab in
combinatie met atezolizumab, of als monotherapie bij patiënten met GBM.

Secundaire doelstellingen:
evaluatie van het veiligheidsprofiel (in fase 2) van isatuximab monotherapie
(alleen GBM), of in combinatie met atezolizumab; evaluatie van de
immunogeniciteit van isatuximab en atezolizumab; Karakterisering van het
farmacokinetische (PK) -profiel van isatuximab (alleen GBM) en atezolizumab in
combinatie met isatuximab; Om de algehele effectiviteit van isatuximab in
combinatie met atezolizumab of monotherapie (alleen GBM) te beoordelen.

Dit is een Fase 1/2 open label, niet-gerandomiseerd, multi-center onderzoek
naar de veiligheid, voorlopige werkzaamheid en PK-studie van isatuximab in
combinatie met atezolizumab, of isatuximab monotherapie bij patienten met
gevorderde maligniteiten. Het onderzoek zal in twee fasen worden uitgevoerd.

Fase 1 is de run-in periode voor de bepaling van de maximaal getolereerde dosis
en de aanbevolen dosering voor fase 2 (RP2D) voor de combinatie isatuximab en
atezolizumab.
Fase 2 onderzoekt de effectiviteit in een tweetraps-ontwerp. Inclusie in Cohort
A, B, C en D-1 zal parallel worden uitgevoerd. Afhankelijk van de waargenomen
resultaten zal vervolgens de inclusie in Cohort D-2 en E sequentieel worden
uitgevoerd aan het einde van elke respectieve stadium 2 van de vorige cohorten.

Fase 1: patienten krijgen iedere 3 weken 1200 mg atezolizumab en de eerste 3 weken 10 mg/kg of 5 mg/kg isatuximab en daarna iedere 3 weken. Fase 2: patienten krijgen iedere 3 weken 1200 mg atezolizumab en de eerste 3 weken de dosis gebaseerd op de resultaten van fase 1 en daarna iedere 3 weken

De risico's zijn gerelateerd aan de bloedafnames en de mogelijke bijwerkingen
van de onderzoeksmedicatie.
De belasting voor de patient zal zijn de frequentie van de bezoeken aan het
onderzoekscentrum.