Fase I, Gerandomiseerd, Dubbel Blind, placebo Gecontroleerde, Enkel en Meervoudig Toenemende Dosis Studie voor de Evaluatie van de Veiligheid, Verdraagbaarheid, Farmacokinetiek en Farmacodynamiek van AMG 986 in Gezonde Proefpersonen en Hartfalen Patiënten

AMG 986 is een nieuwe klein-moleculaire agonist voor de apelin-receptor (APJ)
die zich bindt aan de APJ-receptor en die activeert om de hartfunctie te
verbeteren door de contractie en relaxatie van het hart te vergroten, de
cardiale reserve te verbeteren en systemische vaatweerstand te verlagen, zonder
significante gevolgen voor de hartfrequentie en het myocardiale
zuurstofverbruik. AMG 986 wordt ontwikkeld als een mogelijke behandeling voor
hartfalen

Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van meerdere, oplopende
orale (PO) doses AMG 986 bij patiënten met hartfalen (deel C).
* Het karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) van AMG 986 na IV-infusie en
orale toediening bij patiënten met hartfalen.
* Het karakteriseren van de farmacodynamische (PD) effecten van AMG 986 bij
patiënten met hartfalen.

Het onderzoek is een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, dubbelblind
onderzoek met oplopende doses op één dag (single day ascending dose, SDAD)
(deel A), een onderzoek met oplopende doses tijdens meerdere dagen (multiple
daily ascending dose, MDAD) (deel B) bij gezonde proefpersonen en een
MDAD-onderzoek (deel C) bij patiënten met hartfalen. In deel A en B van het
onderzoek krijgen gezonde vrijwilligers AMG 986 via continue IV-infusie of
oraal toegediend in nuchtere toestand. IV-infusies worden onderverdeeld in een
initiële oplaaddosis (LD) gedurende het eerste uur, onmiddellijk gevolgd door
een onderhoudsdosis (MD). In deel C van het onderzoek krijgen patiënten met
hartfalen en ofwel gereduceerde (HFrEF) of behouden (HFpEF) ejectiefractie
gedurende 21 dagen het onderzoeksmiddel als MDAD eenmaal daags oraal
toegediend.
Alle beschikbare veiligheids- en laboratoriumgegevens zullen ongeblindeerd
worden beoordeeld door de leden van de Dose Level Review Meeting (DLRM)
voorafgaand aan de eerste dosistoediening van het onderzoeksmiddel met de
hogere dosissterkte. In deel A van het onderzoek zijn PK-beoordelingen
onderdeel van elke DLRM. In deel B en C van het onderzoek worden tevens
lichaamsfuncties en alle beschikbare PK- en PD-gegevens beoordeeld in de DLRM.
Alle cohorten in deel B worden na elkaar ingeschreven na beoordeling van de
veiligheidsinformatie van de vorige dosissterkte. Beide cohorten in deel C
(HFrEF-cohort en HFpEF-cohort) worden gelijktijdig ingeschreven na afronding
van deel B van het onderzoek.
Op basis van de resulterende veiligheids- en verdraagbaarheidsinformatie en na
beoordeling door de hoofdonderzoeker (PI), de Medical Monitor en de Global
Safety Officer (DLRM-leden) kunnen cohorten worden verwijderd of kunnen er
extra cohorten worden toegevoegd. Het aantal proefpersonen binnen elk cohort
kan ook worden verhoogd of verlaagd, op basis van de beslissing van de DLRM. De
toe te dienen doses binnen elk cohort kunnen hoger of lager zijn dan de laatste
dosis. Dosering bij proefpersonen mag niet hoger zijn dan de hoogste geplande
IV- en PO-cohorten.
NB Nederland zal alleen deelnemen aan deel C van de studie.

bloedafnames, echografie, ECG

Mogelijke risico*s in verband met het onderzoeksmiddel in dit onderzoek worden
beschreven in sectie 2 van het protocol en in de patienten informatie brief/
toestemmingsformulier. Er zijn risico*s in verband met de procedures; deze
worden beschreven in sectie 7 van het protocol en in het patienten informatie
brief/ toestemmingsformulier. Bloedafnames zijn de meest invasieve handelingen
die wordt uitgevoerd tijdens dit onderzoek.