Een enkel centrum, gerandomiseerd, open-label, twee cohorten, twee periodes onderzoek naar de bio-equivalentie van de geoptimaliseerde definitieve alpelisib tablet formulering (FMIopt) en de definitieve alpelisib tablet formulering (FMI) in gezonde vrijwilligers in nuchtere en gevoede toestand

Het onderzoeksmiddel van dit onderzoek is alpelisib, wat een nieuw middel is
dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling van verschillende soorten
kanker, waaronder borstkanker. Alpelisib behoort bij een groep medicijen
genaamd PI3K remmers. Dit betekent dat alpelisib in staat is om te activiteit
van het PI3K eiwit te onderdrukken.

Het doel van dit onderzoek is te onderzoeken hoe snel en in hoeverre 2
verschillende productiepartijen (batches) van alpelisib (FMI en FMIopt) in het
lichaam worden opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd).
In dit onderzoek wordt bepaald of deze eigenschappen voor beide batches gelijk
zijn (dit noemt men ook wel bioequivalentie).

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 2 periodes waarin de vrijwilliger elke
periode gedurende 6 dagen (5 nachten) in het onderzoekscentrum in Groningen
locatie UMCG zal verblijven. Er zal ten minste 8 dagen zitten tussen de dagen
waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend.

In elke periode, is Dag 1 de dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend.
De vrijwilliger wordt om 09:00 uur op de ochtend voorafgaand aan de dag van de
toediening (Dag -1) van het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum verwacht.
In beide periodes verlaat de vrijwilliger het onderzoekscentrum op Dag 5.

De vrijwilliger krijgt alpelisib toegediend als tablet via de mond met 250 mL (kraan-) water. De vrijwilliger moet de tablet doorslikken zonder er op te kauwen. Na inname van het onderzoeksmiddel zullen de handen en mond geïnspecteerd worden door een van de onderzoekers. Elke vrijwilliger krijgt eenmaal alpelisib FMIopt en eemaal alpelisib FMI toegediend. De volgorde waarin de vrijwilliger deze formuleringen krijgt toegediend wordt door loting bepaald, we noemen dit randomiseren. De vrijwilligers worden ook in 2 groepen gerandomiseerd: - Groep 1 krijgt het onderzoeksmiddel toegediend na een vetrijk ontbijt - Groep 2 krijgt het onderzoeksmiddel toegediend zonder ontbijt Wanneer de vrijwilliger in Groep 1 zit, krijgt de vrijwilliger een gestandaardiseerd vetrijk ontbijt met een vaste samenstelling op dagen waarop de vrijwilliger het onderzoeksmiddel krijgt toegediend, 30 minuten voor toediening van het onderzoeksmiddel. Het vetrijk ontbijt moet precies op tijd moet worden begonnen en binnen 30 minuten zijn opgegeten. Er wordt aan de vrijwilliger gevraagd om dit ontbijt in zijn geheel te consumeren. Wanneer de vrijwilliger in Groep 2 zit, krijgt hij/zij alpelisib >s ochtends toegediend terwijl de vrijwilliger nuchter is (minstens 10 uur niet eten). Behandeling A: alpelisib FMI 200 milligram na een vet-rijk ontbijt Behandeling B: alpelisib FMIopt 200 milligram na een vet-rijk ontbijt Behandeling C: alpelisib FMI 200 milligram zonder ontbijt Behandeling D: alpelisib FMIopt 200 miligram zonder ontbijt

In de 2 onderzoeken met alpelisib bij gezonde vrijwilligers waarbij alpelisib
was toegediend als enkelvoudige dosering van 400 mg of 300 mg, waren de vaak
voorkomende bijwerkingen (in meer dan 10% van de deelnemers): ontsteking in de
urinebuis, misselijkheid en verkoudheid (nasofaryngitis). Vaak voorkomende
bijwerkingen in meer dan of gelijk aan 1% en minder dan 10% van de deelnemers
waren een koortslip en kiespijn.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (die bij 10% of meer van de patiënten
voorkomen) die werden waargenomen in klinische onderzoeken met alpelisib die
mogelijk worden veroorzaakt door alpelisib, zijn onder meer, maar zijn niet
beperkt tot:
- Huiduitslag (uitbarsting en / of roodheid van de huid met of zonder jeuk, die
kan worden gegeneraliseerd). Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
veranderingen in uw huid opmerkt.
- Droge huid
- Toename van de bloedsuikerspiegel (hyperglycemie): verhoging van de
bloedsuikerspiegel treedt meestal op binnen de eerste twee behandelingscycli en
kan al dan niet gepaard gaan met klinische symptomen zoals overmatige dorst,
wazig zicht, vermoeidheid, hoofdpijn of frequent urineren. In sommige gevallen
kan de eerste manifestatie van zeer hoog niveau zijn die ziekenhuisopname
vereist. Bij weinig patiënten zijn verhoogde bloedsuikerspiegels gerapporteerd
die als levensbedreigend worden beschouwd. Verslechtering van reeds bestaande
diabetes die leidt tot ketoacidose is gemeld bij één patiënt (ketoacidose:
wanneer het lichaam geen suiker kan gebruiken als brandstof, breekt het vetten
af in chemische stoffen die ketonen worden genoemd.) Een hoge concentratie van
ketonen zorgt ervoor dat het bloed zuurder wordt. Dit staat bekend als
ketoacidose en kan ziekenhuisopname vereisen). Verhoogde bloedsuikerspiegels
worden tijdens het onderzoek nauwlettend gevolgd en worden over het algemeen
goed behandeld met orale antidiabetica zoals metformine. Soms kan insuline ook
gedurende een korte periode nodig zijn om de verhoogde bloedsuikerspiegel
geïnduceerd door alpelisib met succes te beheersen.
- Diarree
- Dyspepsie (maagklachten)
- Misselijkheid en/of braken
- Ontsteking en pijn in de mond (stomatitis)
- Moe voelen / zwak voelen
- Verminderde eetlust
- Gewichtsafname
- Uitdroging
- Veranderingen in smaaksensatie
- Lage aantallen rode bloedcellen (bloedarmoede)
- Buikpijn
- Constipatie
- Zwelling van de ledematen
- Koorts
- Pijn in de ledematen
- Hoofdpijn
- Moeilijkheden om te slapen
- Kortademigheid
- Veranderingen in bloedtestresultaten voor de lever of de nieren
- Lage bloedspiegels van bepaalde mineralen zoals kalium of magnesium

Vaak voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan of gelijk aan 1% en
minder dan 10% van de patiënten), waargenomen in klinische onderzoeken met
alpelisib die kunnen worden veroorzaakt door alpelisib omvatten, maar zijn niet
beperkt tot:
- Afname van het aantal bloedcellen (bloedplaatjes of lymfocyten)
- Droge ogen
- Wazig zicht
- Droge mond, orale pijn
- Ontsteking (zwelling en roodheid) van weefsel dat de lichaamsdelen bekleedt
(mucosa)
- Zwelling, vooral rond de ogen
- Dorst
- Allergische reacties
- Veranderingen in bloedtestresultaten voor de alvleesklier - deze kunnen ons
vertellen hoe goed uw alvleesklier werkt
- Toename van bepaalde enzymen in het bloed (zoals alkalische fosfatase, een
enzym dat wordt gemaakt in de lever, botten en andere weefsels.) Abnormaal hoge
bloedspiegels van alkalische fosfatase kunnen wijzen op botziekte, leverziekte
of obstructie van de galwegen)
- Wijzigingen in de elektrocardiogram-metingen, die mogelijk een teken zijn van
hartproblemen die verdere follow-up met uw arts vereisen
- Lage bloedspiegels van bepaalde mineralen, zoals calcium of fosfaat
- Spierspasmen
- Angst
- Depressie
- Vergeetachtigheid
- Verlies van haar en / of nagels
- Hoge bloeddruk
- Infectie van de long (longontsteking)
- Duizeligheid
- Pneumonitis (ontsteking van de longen). Gevallen van pneumonitis met fatale
afloop zijn waargenomen bij patiënten die alpelisib kregen in combinatie met
andere geneesmiddelen.

Zeldzame bijwerkingen (die bij minder dan 1% van de patiënten voorkomen) die
werden waargenomen in klinische studies met alpelisib die mogelijk worden
veroorzaakt door alpelisib, zijn onder meer, maar zijn niet beperkt tot:
- Plotselinge significante verslechtering van de nierfunctie, ook bekend als
acuut nierfalen (afname van hoe goed uw nieren werken)

Andere ernstige of medisch significante aandoeningen die bij sommige patiënten
kunnen voorkomen, omvatten maar zijn niet beperkt tot:
- Een verhoging van de alvleesklier-enzymen in het bloed is opgetreden bij
patiënten die alpelisib kregen. Weinig patiënten hebben een ontsteking van de
alvleesklier (pancreatitis) ervaren die mogelijk heeft geleid tot
ziekenhuisopname en kan levensbedreigend zijn.
- Anafylactische reactie - een ernstige plotselinge allergische reactie kort na
toediening van een geneesmiddel die levensbedreigend kan zijn. Als u moeite
heeft met ademhalen of een beklemd gevoel in de keel, moet u onmiddellijk
contact opnemen met uw arts. Ernstige huidreacties, waaronder een ernstige
ziekte bestaande uit erythemateuze erupties (een toestand waarbij plotselinge
roodkleuring van de huid optreedt) met of zonder verlies en blaarvorming van de
huid en betrokkenheid van de slijmvliesmembranen (bijv. mond, ogen en
geslachtsorganen) zijn gemeld bij het gebruik van alpelisib. Twee gevallen van
Stevens-Johnson-syndroom werden gemeld in combinatie met andere geneesmiddelen
(respectievelijk MEK162 en fulvestrant) (Stevens-Johnson-syndroom is een
zeldzame, ernstige aandoening en mogelijk levensbedreigend.) Het is meestal een
reactie op een medicijn of een infectie. Stevens-Johnson-syndroom begint met
griepachtige symptomen, gevolgd door een pijnlijke rode of paarse vlek die zich
verspreidt en blaren, daarna sterft de bovenste laag van de aangetaste huid en
werpt. Stevens-Johnson syndroom is een medisch noodgeval dat gewoonlijk
ziekenhuisopname vereist. Zeer weinig patiënten hebben erythema multiforme
gemeld wanneer alpelisib werd gebruikt in combinatie met fulvestrant (erythema
multiforme is een ernstige reactie van de huid en slijmvliezen veroorzaakt door
bijvoorbeeld infecties of geneesmiddelen). Een aandoening die bekend staat als
tumorlysis-syndroom is gemeld wanneer alpelisib wordt gegeven met een
monoklonale antilichaambehandeling die bekend staat als cetuximab.
Tumorlysis-syndroom kan optreden wanneer tumorcellen zeer snel afsterven van
antikankermedicatie en die meestal optreedt in de eerste paar weken van de
behandeling. Wanneer tumorcellen afsterven, geven ze stoffen af in de bloedbaan
die schadelijk kunnen zijn voor organen zoals de nieren en het hart. Patiënten
die deze combinatie van geneesmiddelen tegen kanker krijgen, lopen mogelijk
risico op het tumorlysissyndroom.

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie