Het Primaire doel van de studie is bepalen of de toediening van ACH 0144471 de C3-spiegels kan verhogen bij patiënten met lage C3-spiegels vanwege C3G of IC-MPGN.De secundaire doelen van de studie zijn:* Evalueren van de veiligheid en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Immuunstoornissen NEG
- Nefropathieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Verhoging van C3-spiegels ten opzichte van baseline
Secundaire uitkomstmaten
* Het ontstaan van bijwerkingen (AE's), ernstige bijwerkingen (SAE's) en
stopzetting vanwege bijwerkingen
* Tijd (in dagen) tot het bereiken van C3-piekspiegels vanaf de eerste
doseringsdag
* De farmacokinetische (PK) profielen van ACH 0144471 na toediening van
meerdere orale doses, en in het kader van de dosisafbouw
* Veranderingen van biomarkers van de alternatieve route van het
complimentsysteem (AP) ten opzichte van de baseline
* De relatie tussen ACH 0144471 farmacokinetiek en veranderingen van
C3-spiegels, en remming van de alternatieve route (PK/PD)
Exploratieve eindpunten:
* Ervaring van patiënten van hun ziekte (C3G of IC-MPGN), de gevolgen ervan en
de behandeling ervan op het alledaagse leven, van de eerste symptomen tot aan
de definitieve diagnose en daarna
* Verwachtingen van patiënten over ACH 0144471 bij de behandeling van hun
ziekte
Achtergrond van het onderzoek
Only available in English version of the protocol.
Doel van het onderzoek
Het Primaire doel van de studie is bepalen of de toediening van ACH 0144471 de
C3-spiegels kan verhogen bij patiënten met lage C3-spiegels vanwege C3G of
IC-MPGN.
De secundaire doelen van de studie zijn:
* Evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van ACH 0144471 bij patiënten
met C3G of IC-MPGN
* Evalueren van het farmacokinetisch (PK) profiel van ACH 0144471 bij patiënten
met C3G of IC-MPGN
* Evalueren van het effect van ACH 0144471 op biomarkers van de alternatieve
route van het complementsysteem (AP) bij patiënten met C3G of IC-MPGN
* Onderzoeken van de relatie tussen blootstelling aan het
onderzoeksgeneesmiddel en veranderingen van C3-spiegels en andere biomarkers
van de alternatieve route van het complementsysteem.
De exploratieve doelen van de studie zijn:
* Onderzoeken van de ervaring van patiënten van hun ziekte (C3G of IC-MPGN), de
gevolgen ervan en de behandeling ervan op het alledaagse leven, van de eerste
symptomen tot aan de definitieve diagnose en daarna
* Onderzoeken van verwachtingen van patiënten over ACH 0144471 bij de
behandeling van hun ziekte
Onderzoeksopzet
Aan dit open-label onderzoek zullen 10 patiënten (in de leeftijd van 16 t/m 65
jaar) met door biopsie bevestigde C3G of idiopathische IC-MPGN en een lage
C3-spiegel kunnen deelnemen. Het onderzoek evalueert het vermogen van ACH
0144471 om C3-spiegels te verhogen door remming van factor D (fD). Patiënten
die deelnemen, worden ingedeeld in twee groepen. Groep 1 dient als een
sentinelgroep bestaande uit twee patiënten die ACH 0144471 krijgen aan een
dosis van 100 mg driemaal daags (TID) gedurende 14 dagen gevolgd door een
afbouw (taper) gedurende 7 dagen. Groep 2 start na bevestiging dat de dosering
in Groep 1 goed werd verdragen (gebaseerd op de veiligheidsgegevens van Groep 1
tot ten minste dag 28), en kan maximaal 8 patiënten omvatten. Zoals beschreven
in paragraaf 3.2.2 wordt de dosis voor Groep 2 gekozen op basis van de
beschikbare veiligheids-, PK- en PD-gegevens van Groep 1, maar deze zal 200 mg
TID niet overschrijden. De 100 mg TID dosis voor Groep 1 werd gekozen op basis
van de veiligheids-, PK- en farmacodynamische (PD) gegevens uit de fase 1
onderzoeken met enkelvoudige oplopende (SAD) en meervoudige oplopende dosis
(MAD) (ACH471-001 en ACH471-002), waaruit bleek dat soortgelijke doseringen bij
gezonde vrijwilligers goed werden verdragen en de alternatieve route van het
complement kunnen remmen. Daarnaast ondersteunt het relatieve
biobeschikbaarheidsonderzoek (ACH471 006) de overgang van de met vloeistof
gevulde capsule (LFC) doseringsvorm die bij de SAD- en MAD-onderzoeken werden
gebruikt, naar de tabletdoseringsvorm die in dit onderzoek wordt gebruikt. Alle
patiënten zullen een werkzaam geneesmiddel krijgen.
De patiënten krijgen het onderzoeksgeneesmiddel gedurende 14 dagen
(behandelingsperiode), gevolgd door een afbouw (taper) gedurende de
daaropvolgende 7 dagen (afbouwperiode) om de mogelijke bijwerkingen van een
snelle stijging van de complementactiviteit na stopzetting van het geneesmiddel
tot een minimum te beperken. De patiënten bezoeken de kliniek dagelijks tijdens
de eerste 3 dagen van de afbouwperiode, en worden dan gevolgd gedurende 28
dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vervolgperiode).
Vervolgbezoeken op lange termijn om longitudinale observatiegegevens te
verzamelen, zijn beschikbaar, maar niet vereist. Tijdens de vervolgperiode op
lange termijn worden patiënten verzocht ca. elke 45 dagen gedurende maximaal 1
jaar naar de polikliniek te komen.
Als een patiënt een C3-spiegel heeft die, bij 2 opeenvolgende evaluaties, hoger
is dan 125% van de bovenste normaalwaarde (ULN), of groter is dan 3× de
startwaarde en groter is dan of gelijk is aan de onderste normaalwaarde (LLN),
wordt de afbouwperiode gestart vóór voltooiing van de 14 doseringsdagen, omdat
het bewijs van de werkwijze voor die patiënt dan al is vastgesteld. Bovendien
kunnen vroege afbouw en mogelijke voorkoming van suprafysiologische C3-spiegels
het theoretisch risico op acute neerslag van C3 in de glomerulus na stopzetting
van het geneesmiddel beperken.
Veiligheids-, PK- en PD-gegevens worden verkregen op meerdere tijdstippen
tijdens de behandelings-, afbouw- en vervolgperiode. Het primaire eindpunt van
het onderzoek zijn veranderingen van C3-spiegels. Tot de aanvullende eindpunten
behoren het ontstaan van bijwerkingen (AE's), ernstige bijwerkingen (SAE's) en
stopzetting vanwege bijwerkingen. Klinische kenmerken van nierziekte zullen
worden gemonitord (bijv. creatinine, proteïnurie en bloeddruk), maar zullen
naar verwachting in dit kortdurend, niet-therapeutische onderzoek niet worden
verbeterd. Tot aanvullende secundaire en exploratieve eindpunten behoren
functionele analyses van complementactiviteit en meting van geselecteerde
complementcomponenten in het bloed en de urine, zoals beschreven in
paragraaf6.15. Ten slotte wordt een PK/PD-analyse uitgevoerd om de relatie
tussen blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel en veranderingen van
C3-spiegels en/of andere secundaire eindpunten te onderzoeken.
Concomitante medicatie zal geval per geval worden overwogen, en beslissingen
zullen worden genomen na overleg tussen hoofdonderzoeker en sponsor, gebaseerd
op kennis van ACH 0144471 en op risico's van wisselwerkingen tussen
geneesmiddelen alsmede mogelijke belemmeringen voor de interpretatie van het
onderzoek.
Gebaseerd op gegevens van Groep 1 en 2, kunnen aanvullende patiënten worden
toegevoegd om aanvullende doseringen of schema's (niet meer dan 200 mg TID
gedurende twee weken, gevolgd door een afbouw gedurende 7 dagen) of aanvullende
C3G- of IC-MPGN-patiënten te onderzoeken.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Groep 1: Behandelingsperiode: 100 mg TID gedurende 14 dagen (dag 1 > 14) Afbouwperiode: 100 mg tweemaal daags (BID) gedurende 3 dagen (dag 15, 16 en 17) 50 mg BID gedurende 2 dagen (dag 18 en 19) 50 mg eenmaal daags (QD) gedurende 2 dagen (dag 20 en 21) Groep 2: Het doserings- en afbouwschema wordt bepaald op basis van de gegevens van Groep 1, met een maximale mogelijke dosis van 200 mg TID gevolgd door een afbouwfase van 7 dagen.
Inschatting van belasting en risico
Only available in English version of the protocol.
Algemeen / deelnemers
George Street 300
New Haven CT 06511
US
Wetenschappers
George Street 300
New Haven CT 06511
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Elke patiënt moet aan alle volgende criteria voldoen om voor dit onderzoek te kunnen worden ingeschreven:
1. Moet een leeftijd hebben tussen 16 en 65 jaar, inclusief
2. Moet gedurende tenminste 3 maanden een klinische diagnose hebben van C3G (C3-glomerulonefritis [C3GN] of dense deposit disease [DDD], de 2 typen C3G) of idiopathische immuuncomplex membranoproliferatieve glomerulonefritis (IC-MPGN) , waarbij de diagnose bevestigd wordt door de centrale patholoog van de studie bij bestuderen van een nierbiopsie.
3. C3 moet <50% van de ondergrens van de normaalwaarde (LLN) zijn
4. C4 moet >90% van de LLN zijn
5. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten instemmen met onthouding of twee effectieve anticonceptiemiddelen gebruiken zoals beschreven in paragraaf 5.5.5 vanaf de screening tot 3 maanden na de laatste dosis ACH 0144471. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden zoals beschreven in paragraaf 5.5.5. hoeven geen anticonceptiemiddel te gebruiken.
6. Mannelijke patiënten moeten instemmen met onthouding of twee effectieve anticonceptiemiddelen gebruiken zoals beschreven in paragraaf5.5.5 gedurende de gehele doseringsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis ACH 0144471. Mannen die chirurgisch steriel zijn, hoeven geen aanvullende anticonceptie te gebruiken. Mannen moeten instemmen om geen sperma te doneren gedurende de gehele doseringsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis ACH 0144471.
7. Moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven, moeten in staat en bereid zijn zich te houden aan de eisen en beperkingen genoemd in het toestemmingsformulier en met het bezoekschema, behandelplan, laboratoriumonderzoeken, farmacokinetisch afnameschema en andere onderzoeksprocedures en moeten bereid en in staat zijn alle onderzoeksbezoeken af te leggen
8. Moeten een geactualiseerde vaccinatiestatus hebben, of moeten bereid zijn de vaccinatiestatus te actualiseren, gebaseerd op lokale richtlijnen
9. Moeten bereid zijn zich te houden aan onderzoeksspecifieke vaccinatie-eisen voor Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, en Neisseria meningitidis strains A, C, W en Y
10. Moeten bereid zijn, op alle tijden tijdens de duur van de onderzoeksdeelname, over transport en telefonische toegang te beschikken, en moeten zich binnen één uur afstand van een medisch noodcentrum bevinden
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden van het onderzoek uitgesloten:
1. Voorgeschiedenis van een belangrijke orgaantransplantatie (bijv. hart, long, nier, lever) of hematopoëtische stamcel-/beenmergtransplantatie. Personen die niervervangende therapie krijgen zijn ook uitgesloten
2. Als er sprake is van klinisch relevante comorbiditeiten waardoor de patiënt niet in aanmerking komt voor het onderzoek (bijvoorbeeld een comorbiditeit die waarschijnlijk zal leiden tot verslechtering van de toestand van de patiënt, die negatieve gevolgen kan hebben voor de veiligheid van de patiënt tijdens het onderzoek of zorgen voor verwarrende resultaten van het onderzoek), naar mening van de hoofdonderzoeker
3. Een bekende diagnose van monoclonal gammopathy of unclear significance (MGUS), infecties, maligniteit, auto-immuunziekten of andere aandoeningen waaraan C3-glomerulopathie of IC-MPGN secundair kan zijn
4. Patiënten met andere nierziekten die de interpretatie va het onderzoek zouden belemmeren
5. Aanwezigheid of bewijs van hepatobiliaire cholestase
6. Aanwezigheid van syndroom van Gilbert en/of patiënten met een anamnese die het syndroom van Gilbert suggereren
7. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 90 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of patiënten met een vrouwelijke partner die zwanger is, borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 90 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
8. Geschatte glomerulusfiltratiesnelheid (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2 tijdens de screening of op enig tijdstip gedurende de voorafgaande vier weken
9. Anamnese van febriele ziekte, een lichaamstemperatuur >38 °C of ander bewijs van een klinisch significante actieve infectie, in de 14 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
10. Patiënten met bewezen infectie met humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B of hepatitis C (positieve serologie voor HIV-1 antistof, positief hepatitis B oppervlakteantigen, of positieve anti-HCV antistof tijdens de screening of in de anamnese)
11. Voorgeschiedenis van infectie met meningokokken of contact met een familielid in de eerste lijn of met iemand in het huishouden met een geschiedenis van infectie met meningokokken
12. Contra-indicatie voor een of meer van vereiste vaccinaties
13. Anamnese van overgevoeligheidsreacties voor normaal gebruikte antibacteriële middelen, waaronder bètalactamasen, penicilline, aminopenicillinen, fluoroquinolonen, cefalosporinen en carbapenemasen, die volgens de onderzoeker of een goed gekwalificeerde expert voor immunologische of infectieziekten het moeilijk zou maken om een goede empirische antibioticabehandeling te geven of een actieve infectie te behandelen
14. Deelname aan een klinisch onderzoek waarbij een onderzoeksgeneesmiddel werd toegediend binnen 30 dagen, of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, welke het langste is, vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
15. Toediening van eculizumab in enige dosis of interval tijdens de 75 dagen vóór de dosering
16. Gebruik van tacrolimus of cyclosporine gedurende de 2 weken voor de eerste dosis ACH 0144471
17. 12-afleidingen elektrocardiogram met een QTcF >500 msec of bevindingen die volgens de hoofdonderzoeker zou kunnen leiden tot onnodig risico voor de patiënt
18. Een van de volgende afwijkende laboratoriumwaarden tijdens de screening:
* Alaninetransaminase > ULN
* Aspartaataminotransferase > ULN
* Alkalinefosfatase > ULN
* Absoluut aantal neutrofielen <1.000/*l
* Totale bilirubine >1,5× ULN
* Indirecte bilirubine > ULN
* Elke afwijkende laboratoriumwaarde waardoor de patiënt volgens de hoofdonderzoeker niet in aanmerking zou komen voor het onderzoek of zou kunnen leiden tot een onnodig risico voor de patiënt
19. Donatie van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml in de 60 dagen vóór de eerste dosis van het huidige onderzoek
20. Ontvangst van bloed of bloedproducten in de 30 dagen vóór de screening
21. Klinisch significante anamnese van allergie voor geneesmiddelen zoals bepaald door de onderzoeker
22. Om een of andere reden niet bereid of niet in staat zijn zich te houden aan het onderzoeksprotocol
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-003525-42-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03124368 |
| CCMO | NL63197.091.17 |