Neurale Cardiale therapie voor hartfalen studie

Als hypothese wordt gesteld dat NCT de hermodellering van het hart vermindert,
de hartfunctie verbetert en het vermogen bij inspanningen verhoogt.
Een groot aantal patiënten kreeg vagale stimulatie therapie in het afgelopen
decennium bij patiënten met hardnekkige epilepsie met weinig complicaties.
Daarnaast heeft Biocontrol Medical een studie afgerond bij patiënten met
hartfalen met slechts een paar onverwachte bijwerkingen. Het potentiële
voordeel van vagale stimulatie voor patiënten met hartfalen zorgt voor een
rechtvaardiging voor het voeren van een studie

De bedoeling van het NECTAR-HF-haalbaarheidsonderzoek is het evalueren van de
toepassing van stimulatie van de nervus vagus aan de rechterzijde, ook wel
neurale cardiale therapie (NCT) genoemd, bij patiënten met hartfalen met een
New York Heart Association klasse II of III, een ejectiefractie van < 35%
(gelijk aan of minder dan 35%). Stimulatie van de nervus vagus aan de
rechterzijde wordt bereikt met implantatie van het experimentele systeem voor
het NECTAR-HF-onderzoek.

Dit is een prospectief, gerandomiseerd, enkelblind, multicentrisch,
internationaal, klinisch haalbaarheidsonderzoek.
De studie bestaat uit twee fasen: de primaire opvolgingsfase en de langere
opvolgingsfase.
Nadat de rekrutering en pré-implantatietests zijn uitgevoerd, wordt bij alle
patiënten die beantwoorden aan de pré-implant testcriteria tijdens de primaire
opvolgingsfase het systeem van het NECTAR-HF-onderzoek geïmplanteerd.
* Na implantatie komen alle patiënten voor het aanvangsbezoek langs (14 ± 5
dagen na de implantatie). De patiënten worden in een verhouding van 2:1
gerandomiseerd (therapie [NCT INgeschakeld]: controle [NCT UITgeschakeld]). De
controlegroep krijgt de actieve stimulatietherapie van de nervus vagus aan de
rechterzijde pas tijdens het controlebezoek na 6 maanden.
* Daarna ondergaan alle patiënten binnen 30 dagen na het aanvangsbezoek drie
controlebezoeken voor titratie van de therapie, met een tussenperiode van
telkens minstens 4 dagen tussen elk bezoek en waarbij het eerste bezoek voor
titratie van de therapie minstens 4 dagen na aanvang plaatsvindt. Tijdens deze
controlebezoeken voor titratie van de therapie wordt het systeem van het
NECTAR-HF-onderzoek gecontroleerd en de stimulatietherapie wordt op de
aangewezen manier aangepast (getitreerd).
* Vervolgens vinden 3, 6, 9, 12, 15 en 18 maanden na het laatste titratiebezoek
geplande controlebezoeken plaats met voor elk bezoek een marge van ± 30 dagen.
Tijdens de geplande bezoeken wordt het systeem van het NECTAR-HF-onderzoek
gecontroleerd en worden andere metingen voor de werkzaamheid van de therapie
uitgevoerd, zoals vermeld in tabel 1. Tijdens het bezoek na 6 maanden maken de
patiënten in de controlegroep (NCT UITgeschakeld) een overstap en starten zij
met de stimulatietherapie van de nervus vagus aan de rechterzijde. Na de
opvolging in maand 6 vinden er voor alle patiënten van de controlegroep 3
bijkomende controlebezoeken voor titratie van de therapie plaats in de 30 dagen
durende periode na het bezoek in maand 6, met een tussenperiode van minstens 4
dagen tussen twee bezoeken.

Zodra een persoon het controlebezoek na 18 maanden heeft afgelegd, start voor
die patiënt de langere opvolgingsfase en komt hij/zij elke 6 maanden ± 30 dagen
langs voor een routinematig bezoek, waarbij een medische evaluatie wordt
uitgevoerd en het systeem van het NECTAR-HF-onderzoek wordt gecontroleerd.
* De duur van de langere opvolgingsfase hangt af van de onderzoeksresultaten.
* Zodra alle patiënten de primaire onderzoeksfase hebben voltooid, komt de Data
Safety Monitoring Committee (DSMC) samen en geeft die advies aan Boston
Scientific over eventuele voortzetting van de studie.
* Als het effectiviteitsprofiel ten opzichte van het veiligheidsprofiel
ongunstig is, kan het zijn dat de studie wordt beëindigd en dat alle
hulpmiddelen worden gedeactiveerd. Als het effectiviteitsprofiel ten opzichte
van het veiligheidsprofiel gunstig is, kan het zijn dat de langere
opvolgingsfase wordt voortgezet totdat alle patiënten worden teruggetrokken,
totdat alle patiënten overleden zijn of totdat de studie om andere redenen
wordt beëindigd (met inbegrip van nieuwe veiligheidsinformatie die tijdens de
langere opvolgingsfase wordt vergaard).

Als in de loop van de studie een patiënt uit de studie wordt teruggetrokken of
als de studie wordt beëindigd, wordt het systeem van het NECTAR-HF-onderzoek
gedeactiveerd en komt de patiënt 6 maanden na deactivering van het hulpmiddel
nog één laatste keer langs. De patiënt beslist, in overleg met de arts en na de
risico*s van de procedure in overweging te hebben genomen, over het verwijderen
van het systeem van het NECTAR-HF-onderzoek.
De studie zal wereldwijd in maximaal vijfendertig (35) onderzoekscentra worden
uitgevoerd. Op verzoek is een lijst met de onderzoekscentra verkrijgbaar.
In de veronderstelling van een geschat LVESD-verschil tussen de controle- en
therapiegroep van 5 mm (SD = 6 mm), een randomisatie in een verhouding van 2:1,
een onderscheidend vermogen van minstens 80% en rekening houdend met een
uitvalpercentage van 40% moet bij 96 patiënten een systeem van het
NECTAR-HF-onderzoek worden geïmplanteerd. Bij een randomisatie in een
verhouding van 2:1 worden 32 patiënten in de controlegroep en 64 patiënten in
de therapiegroep gerandomiseerd.
Om de vereiste steekproefgrootte van 96 patiënten te kunnen aanduiden bij wie
het systeem van het NECTAR-HF-onderzoek moet worden geïmplanteerd, zullen naar
schatting maximaal 250 patiënten het informatie- en toestemmingsformulier
moeten ondertekenen en aan de tests voor de criteria van vóór de implantatie
moeten deelnemen.

Na voltooiing van de primaire onderzoeksfase (de laatste patiënt legt het
controlebezoek na 18 maanden af) en zodra protocol versie AE volledig is
goedgekeurd en van kracht is, wordt aan alle patiënten die zich niet uit het
onderzoek hebben teruggetrokken, gevraagd om toestemming te geven voor verdere
deelname aan de langere opvolgingsfase van het onderzoek.
De langere opvolgingsfase duurt totdat de patiënt zich uit het onderzoek
terugtrekt, de patiënt overleden is of het onderzoek wordt beëindigd.
* Als een patiënt zich uit het onderzoek terugtrekt, wordt het hulpmiddel
gedeactiveerd en wordt de patiënt na de deactivering na 6 maanden nog één keer
opgevolgd.
* Behalve de routinematige bezoeken die deel uitmaken van de langere
opvolgingsfase krijgen de patiënten ook de mogelijkheid om deel te nemen aan
een langere doseringsfase van 6 maanden.
Patiënten die ervoor kiezen deel te nemen aan de langere doseringsfase van 6
maanden ondergaan bijkomende vervolg visites en worden 1:1 gerandomiseerd naar
een van twee groepen: geen titratie of hogere titratie.
* In de groep zonder titratie worden er geen bijkomende titraties uitgevoerd en
worden de instellingen van het hulpmiddel niet gewijzigd.
* De groep met hogere titratie ondergaat 3 bijkomende titraties. De frequentie
van het hulpmiddel wordt geprogrammeerd op 2 Hz of 5 Hz, waarbij het de
bedoeling is het hoogste niveau te bereiken van verdraagbare stimulatiestroom
(zonder 4 mA te overschrijden). De hoogste frequentie die de hoogst
verdraagbare amplitude toelaat, wordt gekozen als de uiteindelijke instelling
voor de langere doseringsfase na de laatste titratie. Als een patiënt hogere
stroomamplitudes niet kan verdragen bij een van de frequenties, wordt het
hulpmiddel opnieuw geprogrammeerd met de oorspronkelijke frequentie.
* Patiënten kunnen ook beslissen hun deelname aan het onderzoek voort te
zetten, maar niet deel te nemen aan de langere doseringsfase van 6 maanden. In
dit geval ondergaan de patiënten de routinematige bezoeken die deel uitmaken
van de langere opvolgingsfase zonder bijkomende bezoeken.
De duur van de langere opvolgingsfase hangt mogelijk af van de
onderzoeksresultaten.

Nadat de laatste patiënt het bezoek na 6 maanden van de langere doseringsfase
heeft afgelegd, komt de DSMC met de sponsor samen voor een veiligheidscontrole
en zal die aanbevelingen geven voor de voortzetting van het onderzoek. Op
voorwaarde dat er nog steeds geen veiligheidskwesties zijn, worden alle
patiënten die nog steeds actief worden opgevolgd in het onderzoek verder
opgevolgd als onderdeel van de langere opvolgingsfase, maar dan minder
frequent, namelijk om de 12 maanden. De DSMC blijft regelmatig samenkomen voor
een veiligheidscontrole wanneer de opvolgingsbezoeken minder frequent
plaatsvinden, zoals beschreven in het charter van de DSMC.

* Implantatie van het systeem van het NECTAR-HF-onderzoek: de grootste risico*s
zijn infectie, pijn in de hals, zenuwletsel en overlijden.
* Bijwerkingen op de onderzoeksbehandeling: de grootste risico*s zijn heesheid,
hoesten, veranderde stem en slaapapneu.
* Inspanningstests: de grootste risico*s zijn aritmie, pijn op de borst,
beroerte, overlijden, spier- of gewrichtspijn en myocardinfarct.
* Bloedafname: de grootste risico*s zijn flauwvallen, infectie en blauwe plek.
Boston Scientific en de onderzoekers hebben alle nodige maatregelen getroffen
om de kans op deze risico*s tot een minimum te beperken.

Patiënten die deelnemen aan de bezoeken van gerandomiseerde langere dosering
worden niet aan nieuwe risico's blootgesteld dan de risico's van de primaire
onderzoeksfase of langere opvolgingsfase van het onderzoek.
Ze ondergaan dezelfde soort onderzoeksprocedures en -tests die eerder in de
primaire onderzoeksfase zijn uitgevoerd. Alleen niet-invasieve procedures van
24-uurs Holter, echocardiogram, niet-invasieve bloeddruk- en hartslagmetingen
alsook een controle van de eerder geïmplanteerde medische hulpmiddelen zullen
plaatsvinden.