Een fase 3-, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie en langetermijn studie naar de veiligheid van obeticholzuur in patiënten met primaire biliaire cirrose

Relevantie / medische noodzaak:
De enige goedgekeurde behandeling met geneesmiddelen voor PBC is het galzuur
UDCA wat op de markt is onder vele namen waaronder, Ursodiol, URSO ®, Actigall
®, URSO 250 ® en URSO Forte *). Er is een aanzienlijk deel van de patiënten die
een onvolledige reageert op behandeling met UDCA bij progressie van PBC. Er is
momenteel geen alternatieve medicamenteuze behandeling beschikbaar voor
patiënten die niet reageren en met progressie van de ziekte. Daar er geen
andere beschikbare behandelingsopties zijn, is er een behoefte aan andere
effectieve en veilige therapieën voor de behandeling van PBC. Deze studie is
opgezet om de veiligheid en de werkzaamheid van de OCA als een potentiële
behandeling voor PBC vast te stellen. OCA heeft de status van weesgeneesmiddel
voor de behandeling van PBC.

Motivering van de keuze van de dosis:
De veiligheid en verdraagbaarheid van OCA is vastgesteld bij gezonde personen,
en in 2 verschillende patiëntenpopulaties, inclusief PBC patiënten, bij
doseringen tot 50 mg eenmaal daags. Bij patiënten met PBC is aangetoond dat de
OCA aanzienlijk de alkalische fosfatase (ALP) waarden kan verlagen bij
doseringen van 10, 25 en 50 mg, maar met een toename in de incidentie en ernst
van jeuk bij de hogere doseringen. Deze fase 3 studie is ontworpen om de
werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van lagere doseringen (5 mg en 10
mg) van OCA bij patiënten met PBC te beoordelen om ondersteunende gegevens te
verzamelen voor een vergunningsaanvraag voor de OCA in deze indicatie.

Onder protocol versie 3 en daarvoor, begonnen alle patiënten de LTSE starten
met de 5 mg dosis die kon worden verhoogd (getitreerd) tot 25 mg per dag (doses
hoger dan 25 mg per dag kan worden toegestaan tot 50 mg, maar vereist
goedkeuring van de sponsor). De 5 mg startdosis werd gekozen om de blindering
van de DB-fase te kunnen behouden en om de voortdurende respons en de
verdraagbaarheid van de patiënten die 10 mg tijdens de DB-fase te kunnen
beoordelen. Gegevens voor de 25 mg dosis van de 747-202 fase 2 studie heeft een
voordeel aangetoond bij patiënten die in staat waren om deze dosis te verdragen.

De DB fase van deze fase 3 PBC studie (747-301) onderzocht de veiligheid en
werkzaamheid van OCA bij lagere dosis van 5 mg (getitreerd tot 10 mg na 6
maanden basis van werkzaamheid en verdraagbaarheid) en 10 mg. Beide
behandelingsgroepen vertoonden klinisch betekenisvolle verbeteringen in de
biochemie van de lever en de beide doses werden veilig bevonden en werden over
het algemeen goed verdragen. Beginnen om patiënten op 5 mg OCA te starten en
dan te titreren tot 10 mg op basis van de klinische respons blijkt een
geschikte dosering strategie te zijn bij patiënten met PBC en dit is het
geplande dosis regime voor OCA in de behandeling van PBC wanneer er
marketinggoedkeuring verkregen wordt. Vandaar effectief vanaf protocol versie
4, worden patiënten die 5 mg OCA per dag goed tolereren en waarvan bilirubine
en / of ALP zijn> ULN opgehoogd tot een maximum van 10 mg per dag. Patiënten
die meer dan 10 mg nemen voorafgaand aan protocol versie 4 kunnen hun huidige
dosis blijven of de dosis kan worden verlaagd indien dit klinisch geïndiceerd
is.

Echter, zodra protocol versie 5 in effect treedt, worden patiënten
opgetitreerd/opgehoogd tot een maximum van 10 mg per dag. Patiënten die een
dosis ontvangen die hoger is dan 10 mg OCA dagelijks, dienen naar beneden te
worden getitreerd tot een maximale dosis van 10 mg OCA per dag. De exacte dosis
en/of doseringsfrequentie hangt af van verschillende factoren, waaronder de
Child-Pugh score van de patiënt, verdraagbaarheid en klinische respons (zie
sectie 5.3.2) Alle patiënten dienen gedurende de gehele duur van hun
studiedeelname verder te gaan met de dosis ursodeoxycholzuur (UDCA) die zij
vóór de studie innamen.

Rechtvaardiging voor Placebo:
De placebo-arm is opgenomen om de studie blindering en de wetenschappelijke
validiteit van het onderzoek te behouden. Echter, zullen patiënten ook hun
pre-studie, standaard-of-care dosis UDCA voor PBC kunnen blijven gedurende het
onderzoek, met uitzondering van patiënten die UDCA niet verdragen (hun
standaard behandeling omvat geen UDCA).

Rechtvaardiging voor de duur van de behandeling:
Patiënten zullen worden in de DB-fase van deze studie 12 maanden medicatie
toegediend krijgen. In de voorgaande fase-2 studies werden de belangrijkste
effecten (vermindering van de ALP en leverenzymen) gezien na 1 maand van
behandeling. Een langere trial periode van 12 maanden, zal inzicht geven van
zowel de doeltreffendheid (effectiviteit) en veiligheid over een aanzienlijk
langere periode van tijd. Patiënten die de DB fase afronden (met inbegrip van
diegenen die placebo kregen) zullen overgaan naar een zeer lange (5 jaar)
open-label, lange termijn studie na het afsluiten van de DB fase, die zal
bijdragen aan een verdere, grondige evaluatie van de veiligheid op lange
termijn en de werkzaamheid van de onderzoeksmedicatie bij doseringen tot 25 mg
per dag.

Het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Good Clinical Practice
(GCP) richtlijnen. Daarnaast worden het protocol en de onderzoeken aangepast
voor de PBC patiëntenpopulatie en zal het worden goedgekeurd door de
verantwoordelijke ethische commissie(s) in overeenstemming met de huidige
International Conference of Harmonisation (ICH) richtlijnen.

*Obeticholzuur is ook bekend als OCA en werd voorheen INT-747 genoemd. OCA is
ook bekend als, 6α-ethylchenodeoxycholzuur; 6-ECDCA.

Hoofddoelstelling:
Het beoordelen van de effecten van OCA bij patiënten met PBC op:
-Serum alkalische fosfatase (ALP) en totaal
bilirubine, samen als een samengesteld eindpunt
-Veiligheid

Secundaire doelstellingen:
Het beoordelen van de effecten van OCA bij patiënten met PBC op:
-Hepatocellulair letsel en leverfunctie, met inbegrip van histologie
(ontsteking,structurele [portal, parenchymale] en fibrotische bepalingen)
- Symptomen specifiek voor de ziekte
- Biomarkers-en niet-invasieve evaluatie van leverfibrose
- Galzuren
- Andere exploratie eindpunten

Dit is een fase 3, dubbelblinde (DB), placebo gecontroleerde, parallelle
groepen onderzoek gevolgd door een lange termijn
studie naar de veiligheid (LTSE) van OCA bij patiënten met PBC. In de DB fase
zullen ongeveer 180 patiënten (60 patiënten
per arm) worden gerandomiseerd in een verhouding 1:1:1 naar een van drie
behandelingsgroepen: (a) placebo, (b) 10 mg
OCA, of (c) 5 mg met verhoging naar 10 mg OCA. Studie medicatie wordt eenmaal
daags, oraal ingenomen gedurende 12
maanden.

Onder protocol versie 3 en daarvoor konden patiënten tot maximaal 25 mg OCA
krijgen gedurende 5 jaar. Vanaf goedkeuring van protocol versie 4 konden
patiënten maximaal 10 mg krijgen. Patiënten die voor protocol amendement 4 al
meer dan 10 mg gebruikten, konden hun huidige dosering blijven gebruikten of
hun dosering kon verlaagd worden indien klinisch noodzakelijk.

Echter, zodra protocol versie 5 in effect treedt, worden patiënten
opgetitreerd/opgehoogd tot een maximum van 10 mg per dag. Patiënten die een
dosis ontvangen die hoger is dan 10 mg OCA dagelijks, dienen naar beneden te
worden getitreerd tot een maximale dosis van 10 mg OCA per dag. De exacte dosis
en/of doseringsfrequentie hangt af van verschillende factoren, waaronder de
Child-Pugh score van de patiënt, verdraagbaarheid en klinische respons (zie
sectie 5.3.2) Alle patiënten dienen gedurende de gehele duur van hun
studiedeelname verder te gaan met de dosis ursodeoxycholzuur (UDCA) die zij
vóór de studie innamen.

De patiënten blijven hun standaard behandeling met ursodeoxycholzuur (UDCA)
gebruiken gedurende de gehele studie. Die patiënten die UDCA niet tolereren
krijgen alleen de studiemedicatie voor de duur van de studie (initiële DB fase
en 5 jaar tijdens de LTSE fase).

In de DB-fase, zal de eerste van de drie groepen patiënten gedurende 12 maanden eenmaal daags oraal placebo ontvangen, patiënten in de tweede groep zullen gedurende 12 maanden eenmaal daags oraal 10 mg OCA ontvangen, en de derde groep zal gedurende 12 maanden eenmaal daags oraal 5 mg OCA ontvangen, verhoogd tot 10 mg. Onder protocol versie 3 en daarvoor konden patiënten tot maximaal 25 mg OCA krijgen gedurende 5 jaar. Vanaf goedkeuring van protocol versie 4 konden patiënten maximaal 10 mg krijgen. Patiënten die voor protocol amendement 4 al meer dan 10 mg gebruikten, konden hun huidige dosering blijven gebruiken of hun dosering kon verlaagd worden indien klinisch noodzakelijk. Echter, zodra protocol versie 5 in effect treedt, worden patiënten opgetitreerd/opgehoogd tot een maximum van 10 mg per dag. Patiënten die een dosis ontvangen die hoger is dan 10 mg OCA dagelijks, dienen naar beneden te worden getitreerd tot een maximale dosis van 10 mg OCA per dag. De exacte dosis en/of doseringsfrequentie hangt af van verschillende factoren, waaronder de Child-Pugh score van de patiënt, verdraagbaarheid en klinische respons (zie sectie 5.3.2) Alle patiënten dienen gedurende de gehele duur van hun studiedeelname verder te gaan met de dosis ursodeoxycholzuur (UDCA) die zij vóór de studie innamen. Nieuwe veiligheidsinformatie • Patiënten mogen niet gedoseerd worden boven 10 mg 1 maal dagelijks • Alle patiënten moeten tijdens de behandeling gemonitord worden op tekenen en symptomen gerelateerd aan progressie van hun ziekte PBC. Bij patiënten bij wie de ziekte verergerd naar matige of ernstige leverziekte ( bijv. Child-Pugh A naar Child-Pugh B of C) moet de dosering worden aangepast naar de goedgekeurde dosering. Alle proefpersonen met matige of ernstige leverziekte moeten gedoseerd worden op of lager dan de maximale dosering van 10 mg twee maal per week.

Zeer vaak voorkomende en vaak voorkomende bijwerkingen zijn afhankelijk van het
type leveraandoening die de patiënt heeft; dit zijn onder meer jeuk,
geïrriteerde of geschuurde huid of huidwonden (d.w.z. als gevolg van jeuk), een
opgeblazen gevoel en buikpijn, constipatie, diarree, gevoel van vermoeidheid,
hoofdpijn, misselijkheid, uitslag, gewrichtspijn, blauwe plekken,
slaapproblemen, duizeligheid, droge ogen, keelpijn, opgezwollen enkels, snelle
of onregelmatige hartslag, koorts en abnormale werking van de schildklier.

In september 2017 hebben meer dan 3000 patiënten het onderzoeksgeneesmiddel
[Ocaliva® (OCA)] in het 'postmarketing'-kader (nadat het middel op de markt is
gebracht) gekregen. 'Postmarketing' betekent dat er in de Verenigde Staten,
Canada en Europa, waar OCA voor de behandeling van PBC is goedgekeurd, nu
informatie wordt verzameld over bijwerkingen bij patiënten die niet aan een
klinisch onderzoek deelnemen, maar die OCA slikken onder behandeling van hun
arts. Hoewel de informatie die voor deze patiënten wordt gemeld vaak niet zo
uitgebreid is vergeleken met de informatie die in een klinisch onderzoek wordt
verzameld, zijn er onlangs bevindingen op het gebied van de veiligheid gemeld
voor patiënten die met OCA worden behandeld waarvan u op de hoogte dient te
zijn. Bij patiënten met PBC die in de handel verkrijgbare OCA ontvingen, zijn
meldingen gedaan van levervoorvallen, die soms een dodelijke afloop hadden. De
opdrachtgever heeft de gegevens geëvalueerd en heeft geconstateerd dat deze
patiënten een matige tot ernstige leveraandoening hadden en dat OCA
voorgeschreven was met een dosering die tot 7 maal hoger was dan zij hadden
moeten gebruiken. Het is niet bekend of deze bijwerkingen mogelijk verband
hielden met OCA of met hun leveraandoening. Als uw ziekte verergert, moet de
dosis van het onderzoeksgeneesmiddel mogelijk worden verminderd of moet het
onderzoeksgeneesmiddel voor korte tijd worden gestopt of voorgoed door uw
onderzoeksarts worden stopgezet.

In klinische onderzoeken zijn de OCA-spiegels in het bloed hoger bevonden bij
bepaalde patiënten die een ernstiger leverfunctiestoornis hadden.
Leverfunctiestoornis wordt vaak veroorzaakt door factoren van buitenaf, zoals
ziekte, of leverletsel als gevolg van andere medische behandelingen. Patiënten
met matige tot ernstige leverfunctiestoornis hebben levercellen die niet goed
werken, wat inhoudt dat de lever mogelijk niet in staat is om de normale
activiteiten uit te voeren die het lichaam helpen te functioneren. Dit is
belangrijk omdat bij klinische onderzoeken naar PBC is aangetoond dat
bijwerkingen in verband met de lever plaatsvinden bij hogere OCA-spiegels in
het bloed. Voorts zijn er bij lopende klinische onderzoeken naar NASH
(niet-alcoholische leververvetting) meldingen gedaan van ernstige leverziekte,
waaronder één sterfgeval van een patiënt met ernstige leveraandoening. De
patiënten in de klinische onderzoeken naar NASH bij wie deze voorvallen zich
hebben voorgedaan, gebruikten andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij
levergerelateerde bijwerkingen veroorzaken. Deze patiënten hadden ook andere,
aanhoudende medische aandoeningen en gezondheidsproblemen, die mogelijk tot
deze ernstige voorvallen hebben bijgedragen. De volgende bijwerkingen kunnen
optreden:
• zwelling van het maaggebied als gevolg van een vochtophoping
• geel worden van de huid of het wit van de ogen
• zwarte, plakkerige of bloederige ontlasting
• ophoesten of braken van bloed, of braaksel dat eruit ziet als 'koffiedik'
• geestelijke veranderingen zoals verwarring, slaperiger zijn dan normaal of
grotere moeite om wakker te worden, haperende spraak, stemmingswisselingen of
persoonlijkheidsveranderingen
Er kan ook een verergering plaatsvinden in de resultaten van onderzoeken die
het vermogen van het lichaam om bloedingen te voorkomen controleren.
Veranderingen in het vetgehalte in het bloed (zoals een toename in cholesterol)
worden in het algemeen in verband gebracht met ongewenste effecten op het hart
en de bloedvaten, zoals bloedvatvernauwing. Het gebruik van OCA kan ook leiden
tot dergelijke veranderingen in het vetgehalte in het bloed. Het is echter
niet duidelijk of de door OCA veroorzaakte veranderingen ook leiden tot
ongewenste effecten op het hart en de bloedvaten, zoals hartaanvallen of
beroertes.
Het ziekteverloop bij chronische progressieve leverziekten is moeilijk te
voorspellen en het kan moeilijk zijn om levergerelateerde ongewenste voorvallen
als gevolg van de verergering van de leveraandoening te onderscheiden van
mogelijk leverletsel als gevolg van andere oorzaken, waaronder lopende medische
behandelingen. Voor alle patiënten die deelnemen aan klinische onderzoeken
naar OCA is het belangrijk dat zij de tekenen en symptomen van mogelijke
verergering (progressie) van hun leverziekte begrijpen. Deze tekenen of
symptomen kunnen onder meer de volgende zijn:
• buikpijn
• misselijkheid
• braken
• uitslag
• diarree
• uitdroging
• gewichtsverlies koorts en koude rillingen
• zwakte
• verwarring
• zwelling van de benen of de onderbuik beduidend minder plassen
• geelwording van de huid of het wit van de ogen
• verandering van kleur van de urine van licht- tot donkergeel
• verergering van vermoeidheid of nieuwe vermoeidheid
• verlies van eetlust
• lichtgekleurde ontlasting


Zwangerschap:
De effecten van OCZ op een zwangerschap en ongeboren kind (foetus) bij mensen
zijn niet bekend. In experimentele dierstudies met OCZ gedurende 2 jaar zijn
geen effecten op de zwangerschap of dierlijke foetale ontwikkeling gezien

Tekenen en symptomen van leverziekte
Allergische reacties
Naast de bovenstaande beschreven bijwerkingen, zijn er mogelijk onbekende, niet
regelmatig
voorkomende en onvoorziene risico*s geassocieerd met het gebruik van de
studiemedicatie, waaronder ernstige of levensbedreigende allergische reacties of
onverwachte interacties met andere medicijnen. Symptomen van een allergische
reacties kunnen zijn:
uitslag, het opeens warm krijgen, jeuk, niezen of een loopneus; buikpijn,
diarree, opzwellen van het
gezicht, tong of keel; duizeligheid, licht gevoel in het hoofd of flauwvallen;
moeite met ademhalen;
onregelmatige of versnelde hartslag en epileptische aanvallen