Fase I, open-label, multicenter, dosisescalatie studie met HDM201 capsules bij volwassen patiënten met gevorderde solide en hematologische tumoren met een normaal TP53-gen

Een kenmerk van kanker is het vermogen om zich continu te vermenigvuldigen en
apoptose te ontwijken. Het eiwit p53 (en het coderende gen TP53) heeft bewezen
een tumor onderdrukkende functie te hebben. Onder fysiologische omstandigheden
is de activering van het p53 signaaltransductiepad strak gecontroleerd. Eén van
de belangrijkste negatieve regelaars van p53 is Human Double Minute-2 (HDM2).
Dit eiwit herkent p53 als een doel en bindt er direct aan, waardoor de
transactivatie wordt geremd. Nadat HDM2 aan p53 is gebonden, is het vermogen
van p53 om zijn rol uit te oefenen onmiddellijk geblokkeerd.
De functie van p53 is in tumorcellen met enige regelmaat gecompromitteerd.
Inactiverende mutaties in TP53 worden in ongeveer 50% van alle humane
kankersoorten gevonden. De frequentie van TP53 mutaties varieert tussen de
verschillende types kanker, van ongeveer 10% bij hematologische maligniteiten
tot 50-70% bij colorectale en maligniteiten van hoofd en nek en bijna 100% bij
hooggradig sereus bekken carcinoom, een klinisch belangrijke subtype van
ovariumcarcinoom.
In kankertypen waar het TP53 gen niet is gemuteerd, is de functie van de p53
signaaltransductieroute vaak onderdrukt als gevolg van verstoring van
geassocieerde signaaltransductieroutes door mechanismen die de stabiliteit en
activiteit aantasten, met overexpressie van HDM2 of *silencing* van p14ARF als
twee klinisch belangrijke mechanismen.

HDM201 is een HDM2-p53 interactie-remmer van de tweede generatie van Novartis,
die 8 tot 10 keer potenter is dan de remmer van de eerste generatie, waarvan
het veiligheidsprofiel er tot dusver (tijdens de dosisescalatie) gunstig uit
ziet.
De gekozen benadering in dit protocol is om p53 farmacologisch te activeren met
HDM201 door de intracellulaire concentratie te verhogen en daardoor de
downstream effector signaaltransductiepaden, die celproliferatie verminderen,
te activeren. Dit werkingsmechanisme is afhankelijk van een wild-type TP53.

Primair doel
Bepalen van de MTD en/of de RDE van HDM201 in één of meer van de gekozen
doseringsschema*s
Secundaire doelen
* Karakteriseren van de veiligheid en verdraagbaarheid van HDM201
* Karakteriseren van de farmacokinetische (PK) eigenschappen van HDM201 en de
mogelijke metabolieten, indien van toepassing
* Bepalen van het farmacodynamische (PD) effect van HDM201 en een mogelijke
relatie met de klinische uitkomst
* Bepalen van de voorlopige antitumor activiteit van HDM201 in solide tumoren
* Bepalen van de voorlopige antitumor activiteit van HDM201 in hematologische
maligniteiten

Dit is een multicenter, open-label fase I studie met oplopende dosering met
orale HDM201 monotherapie, oraal toegediend aan patiënten met gevorderde
tumoren die progressief zijn ondanks de standaard behandeling of voor wie geen
standaard therapie bestaat.
2 doseringsschema*s, gekenmerkt door een verschillende doseringsfrequentie en
kuur lengte worden parallel onderzocht:
* Schema 1A: eenmaal per 3 weken (kuur van 3 weken)
* Schema 2A: dagelijks gedurende 2 weken, gevolgd door 2 weken zonder medicatie
(kuur van 4 weken)

HDM201 wordt oraal toegediend. Twee doseringsschema>s (schema 1A en schema 2A) worden parallel onderzocht. De startdosering van het eerste cohort patiënten die behandeld worden met schema 1A is 12.5 mg, eenmaal per 3 weken. De startdosering van het eerste cohort patiënten die behandeld worden met schema 2A is 1 mg, dagelijks gedurende 2 weken, gevolgd door 2 weken zonder medicatie. De volgende doseringsniveaus worden tijdens de studie, afhankelijk van de data, bepaald.

Er vinden meer en vaker onderzoeken en testen plaats dan bij een
standaardbehandeling. Voor de veiligheid worden er tijdens het onderzoek vaker
hartfilmpjes (ECG*s) gemaakt, wordt er vaker en meer bloed afgenomen en zijn er
vaker controlebezoeken in het ziekenhuis. Er worden extra onderzoeken naar de
pompfunctie van het hart (een hartecho of MUGA-scan) uitgevoerd. Er wordt aan
het begin van de studie en tijdens de studie, indien mogelijk, een biopt van de
tumor afgenomen. Om het effect op de tumor goed te kunnen meten worden er vaker
dan gebruikelijk CT- of MRI-scans gemaakt. Over het algemeen duren de afspraken
in het ziekenhuis door de extra onderzoeken 1 tot 4 uur. Op de dagen dat er
meerdere bloedafnamen plaatvinden in het kader van de farmacokinetiek duurt een
bezoek ongeveer 9 uur. De frequentie van de verschillende testen staat verder
uitgewerkt in bijlage B1 en B2 van de patiënten informatie.
Risico*s kunnen voorkomen uit bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie en uit
het ondergaan van de onderzoeksprocedures zoals bloedafname. De risico*s staan
verder uitgewerkt in bijlage C van de patiënten informatie.