Een fase-I-onderzoek van intratumorale/interstitiële behandeling met het
differentiatie-inducerende, cytostatische middel rhBMP4 bij patiënten met
progressie en/of meerdere recidieven van glioblastoma multiforme.

Glioma*s zijn de meest voorkomende supratentoriële primaire hersentumoren bij
volwassenen en kinderen. Maligne gliomen vormen ten minste 35% van alle
primaire hersentumoren en is de 3de belangrijkste doodsoorzaak door kanker bij
personen van 15-34 jaar. Ondanks de vooruitgang in de conventionele
behandelingen is de prognose voor de meeste patiënten met een glioom nog steeds
zeer slecht. Voor patiënten met de meest voorkomende vorm, glioblastoma
multiforme is de mediane overleving ongeveer 1 jaar, en ten hoogste 5% van de
mensen overleeft 5 jaar na diagnose. Bij patiënten met terugkerende GBM na
conventionele therapie is de mediane overleving tijd 25-27 weken (Wong et al
1999 en Huncharek & Muscat 1998). Dit heeft geleid tot een intensieve zoektocht
naar alternatieven.

Recidieven va deze tumoren treden op omdat de tumorstamcellen opnieuw of
blijven delen. Het zijn juist deze cellen die resistent zijn tegen cytotoxische
behandeling en bestraling. Het in deze studie te testen hrBMP4 behelst een
geheel nieuw concept van anti-kanker behandeling. DE werking berust namelijk
niet op het doden van de zeer resistente tumorstamcel, maar op inductie van
differetiatie van deze cellen naar rijpere stadia, waarbij het delingsvermogen
afneemt en kan stoppen en de gevoeligheid voor andere behandelingen toeneemt.
Deze behandeling zou dus de resisitentie tegen ander middelen kunnen overkomen.

Gebaseerd op het vermogen van hrBMP4 om terminale differentiatie van
hersentumorstamcellen te induceren zonder dat hierbij duidelijke toxiciteit
optreedt stellen wij de hypothese dat hrBMP4 veilig en effectief in en rond
maligne glioma weefsel door middel van Convectie Enhanced Delivery (CED) kan
worden aangeboden. Met deze techniek kunnen in een breder gebied plaatselijk
hogere concentraties in hersen-, en tumorweefsel bereikt worden zonder dat
systemische toxiciteit optreedt.

Primaire doelstellingen:
* Evaluatie van de mogelijkheid en veiligheid van intratumorale en
interstitiële behandeling met onder GMP geproduceerd rhBMP4 in opklimmende
doseringen bij patiënten met progressie en/of meerdere recidieven van
glioblastoma multiforme (GBM), bepaling van dosisbeperkende toxiciteit (DLT) en
bepaling van een eventuele maximale verdraagbare dosis (MTD).

Secundaire doelstellingen:
* Bepaling van de radiologische respons op onder GMP geproduceerd rhBMP4 na
toediening in de hersentumor en het interstitium van de hersenen met
'convection enhanced delivery' (CED).
* Bepaling van de systemische blootstelling aan onder GMP geproduceerd rhBMP4
na toediening in de hersentumor en het interstitium van de hersenen met
'convection enhanced delivery' (CED).

Deze studie betreft een multicentrische, open-label-, dosisescalatie-,
fase-I-onderzoek
5 dose levels zullen getest worden in een 3+3 design; een dosisniveau wordt
toegewezen aan een cohort van 3 patiënten, als een van de patiënten een SAE
ontwikkeld zullen 3 nieuwe patiënten met dit dosisninveau behandeld worden. Als
er geen SAE optreedt wordt het volgende dosisniveau getest. Als een nieuwe SAE
bij dit dosislevel optreedt dan wordt dit dosislevel beschouwt als DLT en de
MTD zal een dosislevel lager vastgesteld worden.

De toediening van het middel hrBMP4 vindt plaats tijdens een opname in het ziekenhuis op de afdeling neurochirurgie. Minimaal een week voor de opname wordt de patiënt nog een keer gezien op de polikliniek en wordt er bloed en urine afgenomen en een hartfilmpje (ECG) gemaakt. Soms kan het nodig zijn nog een nieuwe scan van de hersenen te maken. Er wordt dan nogmaals gecontroleerd of de patiënt veilig aan het onderzoek kan deelnemen, waarbij onder andere de tumor niet te veel druk mag geven op de hersenen en de patiënt niet te lang dexamethason mag gebruiken. Voor de eigenlijke behandeling met het middel wordt de patiënt 6 dagen opgenomen. Die opname begint met een operatie waarbij onder algehele narcose drie dunne slangetjes (katheters) in en rond de tumor geplaatst worden. Deze katheters komen uit het hoofd naar buiten en worden na 4 dagen weer verwijderd. Ook wordt een heel klein stukje tumor verwijderd met een biopsie naald. De plaatsing van de katheters is een precisie werk en gebeurt op geleide van de eerder gemaakte MRI scan. Deze operatie duurt 3 tot 4 uur. Na de operatie wordt een CT scan gemaakt om de plek van de katheters te controleren. Daarna start de toediening van hrBMP4, dat door kleine pompjes, die op de katheters aangesloten worden, heel langzaam in de tumor wordt gespoten gedurende 4 dagen. Het toedienen van het middel aan de tumor gebeurt constant terwijl de patiënt in bed ligt, in de stoel zit, slaapt of over de afdeling rondloopt, waarbij de patiënt de pompjes aan een rijdende infuuspaal mee kunt nemen. Na de eerste dag wordt opnieuw een MRI scan van de hersenen en een hartfilmpje gemaakt, iedere dag worden bloed en urine afgenomen en wordt de patiënt gevraagd om een vragenlijst in te vullen. Dagelijks wordt de patiënt door de arts onderzocht en aan het einde wordt wederom een hartfilmpje gemaakt Als de toediening na 4 dagen stopt worden de pompjes losgemaakt van de katheters en deze worden verwijderd uit het hoofd door ze er langzaam uit te trekken, hetgeen nauwelijks pijnlijk is. De wondjes worden dichtgeplakt met weefsellijm, of als dit niet lukt gehecht. De patiënt hoeft hiervoor niet onder narcose en dit gebeurt op de kamer op de afdeling. Er wordt dan nog een MRI scan gemaakt en de volgende dag mag de patiënt naar huis.

De belasting van de patient bestaat uit:
-een opname van ongeveer 6 dagen waarin zowel een operatie plaats vindt als een
periode van 4 dagen waarin via infusiepompjes het studie geneesmiddel langzaam
toegediend wordt via catheters in de hersenen en de tumor. In deze periode
vinden eenmaal een CTscan en tweemaal een MRIscan plaats en dagelijkse
bloedafnames.
De operatie duurt 3 a 4 uur onder algehele narcose, waarin mbv neuronavigatie
techniek 3 catheters in en rond de tumor geplaatst worden en een naaldbiopt van
de tumor genomen wordt. Binnen de neurochirurgie zijn dit standaard
verrichtingen , waarbij bekend is dat het risico van een naald biopsie met name
bestaat uit het veroorzaken van een bloeding, dit gebeurt bij minder dan 1% van
deverrichtingen. Een aantal van deze bloedingen is symptomatisch en bij nog
minder leidt dit to blijvende symptomen in de zin van neurologische uitvals
verschijnselen. In zeer zeldzame gevallen kan een dergelijke bloeding fataal
zijn. Het plaatsen van een intratumorale catheter gebeurt met dezelfde
neuronavigatie techniek als de naaldbiopsie, maar heeft een veel lager risico
omdat vanwege het stompe uiteinde van de catheter vrijwel geen
weefselbeschadiging plaatsvindt. Neurochirurgen plaatsen zeer vaak catheters in
het brein (de ventrikels), risico's hiervan zijn extreem laag, bloedingen
treden alleen op bij patiënten met een verminderde stolling. Onze
onderzoeksgroep is betrokken geweest bij een eerdere studie met CED waarbij in
totaal 60 catheters in tumoren zijn geplaatst , dit leverde geen bloedingen of
directe beschadigingen op.
Tijdens de opname , na de operatie zal het studie genesmiddel , samen met
gadolineum (een MRI contrast middel) in de tumor geïnfundeerd worden met een
zeer lage snelheid en in een laag volume van 11 ml per dag, gedurende 4 dagen.
Deze infusie kan de druk in de hersenen licht verhogen en dit kan leiden tot
hoofdpijn klachten, verergering van symptomen van al bestaande neurologische
uitval en epileptische insulten. Al deze klachten zijn vrijwel altijd te
verhelpen met het geven van corticosteroiden en verdwijnen na staken van de
infusie.

Daarnaast vinden 5 extra poliklinische bezoeken plaats, 1 vooraf aan de studie
en 4 erna, waarin telkens bloedafname plaatsvindt en bij 2 een MRI scan.