Fase 2 onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van CORT125134 voor de behandeling van endogeen syndroom van Cushing

Patiënten dienen voorafgaand aan het onderzoek te voldoen aan elk van de volgende inclusiecriteria om in aanmerking te komen voor deelname:
1. Is een mannelijke of vrouwelijke volwassene, leeftijd 18-80 jaar
2. Heeft de diagnose endogeen Cushing-syndroom, bevestigd door:
Minstens twee van de volgende testcriteria:
* Vrij cortisol in urine overschrijdt de bovengrens van de normaalwaarde (upper limit of normal, ULN) (50,0 *g/24 h) in minstens 2 en maximaal 4 bepalingen in 24-uurs-urine binnen de 3 weken vóór dag 1 (baseline)
* Cortisol in het avondspeeksel overschrijdt de ULN (in minstens 2 en maximaal 4 speekselmonsters afgenomen met een salivette) binnen de 3 weken vóór dag 1 (baseline)
* Gebrek aan cortisolsuppressie (>1,8 *g/dl cortisol in het serum), in een dexamethasonsuppressietest met ofwel nachtelijk 1 mg, ofwel 2 mg in een 48-uurstest tijdens de screening of binnen 12 weken van het ondertekenen van het toestemmingsformulier.
En
Dient minstens twee van de volgende klinische symptomen van Cushing-syndroom te vertonen:
* Gezichtskenmerken die duiden op aanwezigheid van Cushing-syndroom (vollemaansgezicht, dorsocervicaal vetkussen, plethora)
* Verhoogd lichaamsgewicht of centrale obesitas
* Proximale spierzwakte
* Lage botdichtheid (*dual energy X-ray*-absorptiometrie [DEXA] T < *1,0)
* Psychiatrische symptomen (inclusief depressie of psychose)
* Hirsutisme en/of paarse striae en/of acne
* Gemakkelijk ontstaan van blauwe plekken ;Een patiënt met bijnierschorsletsel kan ook in aanmerking komen als er, op basis van de uitkomst van een dexamethasonsuppressietest, sprake is van autonome cortisolsecretie en er ondersteunend bewijs is voor een klinisch significante overmaat aan cortisol. Voor dergelijke patiënten moet het volgende gelden:
* Radiologische bewezen uni- of bilaterale bijnierziekte (nodules, hyperplasie)
* Gebrek aan cortisolsuppressie (>5 µg/dl serum cortisol) in een dexamethasonsuppressietest met ofwel nachtelijk 1 mg, ofwel 2 mg in een 48-uurstest tijdens de screening
* Laag of gesupprimeerd ACTH (<10 pg/ml) ter bevestiging van ACTH-onafhankelijkheid
* Aanwezigheid van minstens twee comorbiditeiten die mogelijk verband houden met de overmaat aan cortisol (bijv. diabetes type 2, hypertensie, obesitas, osteoporose), waarvan er minstens één medicamenteus niet afdoende onder controle is.
3. Vereist medische behandeling voor hypercortisolemie (d.w.z. voor patiënten bij wie chirurgie of bestraling gecontra-indiceerd of geweigerd is) ;Voorbeelden zijn inclusief maar niet beperkt tot patiënten met de Ziekte van Cushing die chirurgie en/of bestraling hebben ondergaan en bij wie aanvullende chirurgie niet wordt aanbevolen, de novo-patiënten met Ziekte van Cushing die vanwege comorbiditeiten niet geschikt zijn voor chirurgie en patiënten met ectopisch ACTH-afhankelijk Cushing-syndroom bij wie de tumor niet kan worden gelokaliseerd of volledig kan worden verwijderd.
4. Voldoet aan minstens één van de volgende criteria:
* Heeft diabetes mellitus type 2, bevestigd tijdens het screeningbezoek met een nuchter glucose >126 mg/dl en een plasmaglucose *200 mg/dl in de oGTT [orale glucosetolerantietest] na 2 uur;* Vertoont een afwijkende glucosetolerantie (2-uurs oGTT-plasmaglucose in het bereik *140 mg/dl tot <200 mg/dl);* Heeft hypertensie (gemiddelde systolische BD van 130-170 mmHg en/of gemiddelde diastolische BD van 85-110 mmHg) op basis van ambulante, 24-uurs-BD-meting;5. Neemt, in geval van anti-diabeticagebruik een stabiele dosis (d.w.z. de patiënt kan binnen 4 weken vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel niet met nieuwe medicatie beginnen of de dosis wijzigen)
6. Neemt, in geval van gebruik van antihypertensiva een stabiele dosis (d.w.z. de patiënt kan binnen 4 weken vóór de ambulante BD-meting bij de screening niet met nieuwe medicatie beginnen of de dosis wijzigen) ;7. De kaliumconcentratie valt binnen het normale bereik (3,5-5,3 mEq/l) bij de screening of is gecorrigeerd tot het normale bereik op dag 1
8. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd dienen bereid te zijn tot het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode van 30 dagen vóór dag 1 tot 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel. Mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner dienen in te stemmen met 2 vormen van anticonceptie, waarvan één een dubbele barrieremethode moet zijn, van dag 1 tot 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel. Zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten onthouding, orale anticonceptiemiddelen in combinatie met een barrièremethode, diafragma met vaginaal zaaddodend middel, spiraaltje, condoom en gebruik van zaaddodend middel door de partner, en chirurgische sterilisatie (*6 maanden na chirurgie).
9. (Vrouwelijke patiënten): hebben een negatieve serumzwangerschapstest tijdens de screening en een negatieve baseline-urinezwangerschapstest (dag 1)
10. Heeft een levensverwachting van minstens 6 maanden
11. Is in staat om gedurende 22 weken in groep 1 en 26 weken in groep 2, deel te nemen aan het onderzoek, inclusief terug te komen naar het onderzoekcentrum om te voldoen aan de in het protocol beschreven veiligheids- en werkzaamheidsbeoordelingen
12. Is in staat om het toestemmingsformulier te lezen en te begrijpen en met het onderzoekspersoneel te communiceren
13. Geeft voorafgaand aan enige onderzoeksprocedure schriftelijke toestemming voor deelname aan het onderzoek en begrijpt dat hij/zij de vrijheid heeft om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek

Patiënten die voldoen aan één of meer van de volgende exclusiecriteria komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:
1. Heeft niet-endogene hypercortisolemie
2. Heeft pseudo-Cushing-syndroom. Patiënten met bekend of verdacht pseudo-Cushing-syndroom op basis van medische voorgeschiedenis (zoals patiënten met ernstige obesitas, zware depressie of een voorgeschiedenis met alcoholisme) dienen een dexamethason-CRH/DDAVP-stimulatietest te ondergaan om deze mogelijkheid te bevestigen of uit te sluiten.
3. Heeft niet-gereguleerde, klinisch significante hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie
4. Heeft matig gereguleerde hypertensie, gedefinieerd als een systolische BD >170 mmHg of een diastolische BD >110 mmHg bij de screening
5. Heeft nierfalen in stadium *4 (d.w.z. glomerulaire filtratiesnelheid *29 ml/min)
6. Heeft een verhoogd totaal bilirubine >1,5 x ULN of verhoogd alanine-aminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) >3 x ULN
7. In geval van patiënten met diabetes of een afwijkende oGTT ten tijde van de screening: heeft binnen 3 maanden van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel een glycohemoglobinegehalte (HbA1c) >12%
8. Heeft een hemoglobine van <9 g/dl bij de screening
9. Heeft een klinisch significant afwijkend elektrocardiogram (ecg) bij de screening dat naar de mening van de onderzoeker de patiënt ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek
10. Heeft bij de screening een bevestigd QTcF-interval >450 ms voor mannen en >470 ms voor vrouwen (gecorrigeerd met de formule van Fridericia) in aanwezigheid van een normaal QRS interval (QRS <120 ms) of een voorgeschiedenis met meer risicofactoren voor torsades de pointes
11. Ondergaat op dit moment chemotherapie voor een Cushing-syndroom-gerelateerde tumor
12. Heeft binnen 1 jaar voorafgaand aan screeningperiode bestralingstherapie ondergaan voor een Cushing-syndroom-gerelateerde tumor
13. Staat gepland voor chirurgie of bestralingstherapie voor een Cushing-syndroom-gerelateerde tumor tijdens het onderzoek
14. Gebruikt of voorziet gebruik van één of meer van de volgende behandelingen voor Cushing-syndroom, specifiek:
* Bijnierremmers: metyrapon, ketoconazol, fluconazol, aminoglutethimide of etomidaat van 4 weken vóór de baseline (dag 1) tot en met het follow-up-bezoek
* Adrenolytica:
o Voor groep 1: enige patiënt die mitotaan gebruik
o Alleen voor groep 2: patiënten met bijnierschorscarcinomen die mitotaan gebruiken in een dosis die niet vanaf minstens 2 maanden vóór de baseline (dag 1) stabiel is geweest, of bij wie naar verwachting de dosis mitotaan zal stijgen vóór beëindiging van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
* Neuromodulerende geneesmiddelen werkzaam op het niveau van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras: serotonine-antagonisten (cyproheptadine, ketanserine, retanserine), dopamine-agonisten (bromocriptine, cabergoline), gamma-aminoboterzuur-agonisten (natriumvalproaat) en somatostatinereceptor-liganden (octreotide in langwerkende vorm [long-acting release, LAR], pasireotide LAR, lanreotide) vanaf 8 weken vóór de baseline (dag 1) tot en met het follow-up-bezoek. Gebruik van kortwerkende somostatine-analogen (ocreotide, pasireotide) vanaf 4 weken vóór de baseline (dag 1) tot en met het follow-up-bezoek.
* Mifepriston, vanaf 6 weken vóór de baseline (dag 1) tot en met het follow-up-bezoek
15. Begint of verhoogt (of voorziet start of verhoging van) de dosis van een antidepressivum (bijv. selectieve serotonineheropnameremmers of tricyclische verbindingen) vanaf 6 weken vóór de baseline (dag 1) tot en met het eind van de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel
16. Begint of verhoogt (of voorziet de start of verhoging van) de dosis van een lipideverlagend geneesmiddel vanaf 4 weken vóór de baseline (dag 1) tot en met het follow-up-bezoek
17. Geeft borstvoeding
18. Heeft een acuut of niet-stabiel medisch probleem dat zou kunnen verergeren door de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel
19. Heeft een voorgeschiedenis met overgevoeligheid voor of een ernstige reactie op het onderzoeksgeneesmiddel, een vergelijkbare geneesmiddelenklasse of bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel
20. Heeft in de 30 dagen vóór de baseline (dag 1) of binnen een periode van minder dan vijf keer de halfwaardetijd van het geneesmiddel, al naar gelang wat langer is, enig onderzoeksgeneesmiddel gebruikt
21. Dient naar de mening van de onderzoeker niet aan het onderzoek deel te nemen of is mogelijk niet in staat om het onderzoeksschema te volgen
22. Heeft bekende hiv- of hepatitis B- of C-infectie
23. Is familie van één van de medewerkers van de sponsor, van de onderzoeker of van personeel van het centrum dat direct bij het onderzoek betrokken is