Ontwikkeling van een laboratorium methode om een nieuwe anti-kanker behandeling met behulp van een patiënt zijn eigen witte bloedcellen mogelijk te maken

Recente onderzoeksresultaten hebben laten zien dat herkenning door het
immuunsysteem van neoantigenen (antigenen afgeleid van gemuteerde
kankereiwitten) een grote rol spelen in de anti-tumor T-cel responsen. Bewijs
hiervoor is gezien tijdens checkpoint blokkade therapie (bv anti-PD-1,
anti-PD-L1, en anti-CTLA-4 behandelingen) en adoptieve T-cel therapie waar
volledige en duurzame klinische responsen werden geobserveerd.
In het merendeel van de gevallen zijn neoantigenen uniek per tumor, wat leidt
tot de noodzaak om therapeutische strategieën die gericht zijn op neoantigenen
te ontwikkelen op een patiënt-individuele basis. Ook zijn neoantigen unieke
therapeutische targets aangezien zij alleen tot expressie komen in de tumor en
niet in normaal weefsel. Van dit principe kan gebruik worden gemaakt in de
ontwikkeling van nieuwe immuuntherapieën, waaronder gepersonaliseerde adoptieve
T-cel therapie. Bij de strategie die wordt voorgesteld in deze studie, zullen
autologe T cellen die gericht zijn tegen een panel van neoantigen die specifiek
zijn voor de patiënt zijn tumor ex vivo geactiveerd en geëxpandeerd worden. Na
het opgroeien van deze T-cellen tot grote aantallen, zullen de cellen
teruggegeven worden aan de patiënt als een adoptieve cel therapie. De huidige
studie heeft als doel een protocol te ontwikkelen waarmee dit bereikt kan
worden, in voorbereiding op een klinische studie die de veiligheid en
effectiviteit van deze behandeling zal gaan testen.

Het primaire doel van de studie is het ontwikkelen van een celtherapie
productie protocol, dat in overeenstemming is met GMP (good manufacturing
practice) regels, waarmee een autoloog T-cel product gericht tegen
tumor-specifieke neoantigen gemaakt kan worden. Het secundaire doel van de
studie is om deze tumor-reactieve T-cellen verder te karakteriseren en hun
aantal, fenotype, en functionaliteit te verbeteren.

Dit is een non-therapeutische interventie studie die gebruik maakt van
patiënten materiaal om een protocol voor gepersonaliseerde adoptieve T-cel
therapie te optimaliseren. Dit protocol behelst het gebruik van autologe
antigeen-presenterende cellen (bv monocyte-afgeleide dendritische cellen) die
de tumor-specifieke neoantigen kunnen presenteren om de lymfocyten te
stimuleren. Alle cellen die in dit protocol gebruikt worden zullen worden
geïsoleerd uit het aferese product of een 200 ml bloedmonster van de patiënt.

Het bloedmonster dat zal worden afgenomen tijdens de screening fase van de
studie en het 10 ml bloedmonster dat zal worden afgenomen aan de start van de
studie zal worden gecombineerd met behandelings-gerelateerde bloedafnamen
indien mogelijk en zou daarom niet tot een extra belasting van de patiënt
moeten leiden. De 15 liter aferese procedure zal ongeveer 2 tot 3 uur in beslag
nemen en kan tot wat ongemak leiden wanneer het vereiste infuus wordt
ingebracht. De aferese procedure zou niet tot enige toxiciteit moeten leiden,
maar patiënten kunnen wat ongemak ervaren zoals een droge mond als gevolg van
een kleine hoeveelheid citraat in hun bloed na de procedure. Wanneer een
tumorbiopt wordt afgenomen tijdens een routine onderzoek of
therapeutische/palliatieve operatie, dan zou dit geen extra belasting voor de
patiënt moeten geven aangezien deze handeling dan onderdeel is van een reeds
geplande ingreep. Wanneer een tumorbiopt wordt afgenomen uitsluitend voor deze
studie dan is de verwachting dat dit ongeveer 30 minuten in beslag neemt.
Patiënten kunnen wat ongemak ervaren als gevolg van de bioptafname (bv blauwe
plekken of pijn) en er is een kleine kans op complicaties (bv een infectie of
bloeding). Daarom wordt het biopt alleen afgenomen van plekken die veilig
toegankelijk zijn. Om de veiligheid van de patiënt te waarborgen zullen
standaard procedures gevolgd worden in het geval dat complicaties zich
voordoen.
De ontwikkeling van het protocol zal zoveel als mogelijk gebeuren met behulp
van lichaamsmateriaal van gezonde donoren. Echter, deze studie kan alleen
plaatsvinden bij de beschreven studiepopulatie aangezien er bevestigd zal
moeten worden dat het ontwikkelde protocol werkt met patiëntmateriaal.
Bovendien zullen de resultaten zoals gezien met patiëntmateriaal een verplicht
onderdeel zijn van een klinische studie applicatie om de haalbaarheid en
veiligheid van deze procedure aan te tonen.