Een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in meerdere centra met parallelle groepen waarbij de controlegroep een behandeling ontvangt, gevolgd door een placebogecontroleerde onderhoudsperiode en open-label follow-up ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van certolizumab pegol bij proefpersonen met matige tot ernstige chronische plaquepsoriasis

(Protocol v1.0 25Jul2014 p.13-14)
Psoriasis (PSO) is een veel voorkomende, chronische ontstekingsziekte die
gekenmerkt wordt door een aantal gekoppelde cellulaire veranderingen in de
huid: hyperplasie van epidermale keratinocyten, vasculaire hyperplasie en
ectasie, en infiltratie van T-lymfocyten, neutrofielen en andere soorten
leukocyten in aangetaste huid. Hoewel de pathofysiologie van PSO niet volledig
wordt begrepen, is het belang van T-cellen en inflammatoire cytokines
aangetoond door het klinisch voordeel van behandelingen die zich op deze doelen
richten.
Psoriasis treft ongeveer 3% van de volwassen Amerikaanse bevolking en de
aanvang ervan kan op elke leeftijd beginnen. Hoewel het op elke leeftijd kan
beginnen en zelfs is gemeld bij, of dichtbij, de geboorte, is het
ongebruikelijk vóór late adolescentie en de meeste patiënten ontwikkelen de
ziekte in het derde levensdecennium.
De prevalentie van PSO loopt sterk uiteen en varieert van ongeveer 1% in
Zuid-Amerika tot ongeveer 2,5 % in delen van Europa. Het komt zelden voor bij
West-Afrikaanse zwarten en toont een lage incidentie bij Japanse en Eskimo
bevolkingsgroepen.
Er bestaan verschillende vormen van PSO, waaronder plaque, guttata, invers,
pustuleus en erythrodermica. Plaque-PSO is de meest voorkomende, en omvat
ongeveer 80% tot 90% van alle gevallen. Ongeveer 17% van degenen met PSO hebben
matige tot ernstige ziekte.
Toegenomen ernst van de ziekte is vaak gecorreleerd aan een sterke
familiegeschiedenis, vroeg begin van de ziekte (bijv. in de late tienerjaren)
en komt vaak tot uiting door een grotere betrokkenheid van de huid (d.w.z. een
groter lichaamsoppervlak). Naast het effect op de huid heeft PSO een
verscheidenheid aan psychosociale en emotionele effecten op patiënten, met
inbegrip van meer verlegenheid, frustratie, vermoeidheid, depressie en
zelfmoordgedachten.
Als gevolg daarvan melden patiënten vaak slaapproblemen, problemen op het werk,
problemen met interactie met familieleden, verstoorde vrijetijdsbesteding en
seksuele problemen. [...]

Behandeling van patiënten met PSO varieert naar gelang de ernst van de ziekte.
Beperkte of lichte ziekte wordt vaak behandeld met topische behandelingen zoals
corticosteroïden, analogen van vitamine D en fototherapie. Patiënten met een
meer ernstige ziekte worden vaak behandeld met fotochemotherapie, cyclosporine,
methotrexaat (MTX) of biologische geneesmiddelen zoals TNF-remmers en
IL12/23-remmers. De doeltreffendheid van TNF-remmers bij de behandeling van PSO
werd aangetoond in veel fase 3-klinische onderzoeken en heeft geleid tot de
goedkeuring door de FDA van meerdere TNF-remmers voor gebruik bij patiënten met
matige tot ernstige chronische plaque-PSO.
De werkzaamheid van TNFα-remmers voor de behandeling van PSO wordt
toegeschreven aan hun remming van Th17 T-cellen. In tegenstelling tot de
traditionele systemische geneesmiddelen die invloed hebben op het gehele
immuunsysteem, richten biologische geneesmiddelen zich op specifieke delen van
het immuunsysteem. De werkzaamheid en veiligheid van deze moleculen is nu goed
vastgesteld en aanvaard voor de behandeling van de ziekte, maar een recent
onderzoek heeft aangetoond dat patiënten die overgaan naar een andere TNFα-
remmer als gevolg van secundair verlies aan werkzaamheid, bijwerkingen (AE*s)
of intolerantie meer kans hadden op een PASI75-respons dan degenen die
overschakelden als gevolg van primaire onwerkzaamheid. Gegevens tonen op
consistente wijze dat > 50% van ernstig getroffen patiënten niet tevreden zijn
met huidige behandelingen en dat tot 30% van ernstig getroffen patiënten geen
behandeling volgens aanvaarde behandelingsrichtlijnen krijgen.

(Protocol v1.0 25Jul2014 p.18)
De primaire doelstelling van het onderzoek is het vergelijken van de
werkzaamheid van certolizumab pegol (CZP), subcutaan toegediend als dosis van
CZP 400 mg elke twee weken en CZP 200 mg elke twee weken na een oplaaddosis van
CZP 400 mg elke twee weken in week 0, 2 en 4 met placebo (PBO) voor de
behandeling van matige tot ernstige chronische plaque-PSO.

De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn het vergelijken van de
werkzaamheid van CZP, subcutaan toegediend met een dosis van CZP 400 mg elke
twee weken en CZP 200 mg elke twee weken na een oplaaddosis van CZP 400 mg elke
twee weken in week 0, 2 en 4 met ETN, tweewekelijks subcutaan toegediend met
een cumulatieve wekelijkse dosis van 100 mg voor de behandeling van matige tot
ernstige chronische plaque-PSO, voor de beoordeling van de optimale
aanvankelijke behandelingsdosis voor de behandeling van matige tot ernstige
chronische plaque-PSO, voor de beoordeling van de optimale onderhoudsdosering
voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque-PSO en om de
veiligheid en verdraagbaarheid van CZP te beoordelen.

Andere doelstellingen van het onderzoek zijn het aantonen van het effect van
CZP op aspecten van de ziekte, zoals:
- verbetering van de kwaliteit van leven met betrekking tot de huid (DLQI);
- gezondheidsstatus zoals gemeten aan de hand van de EQ-5D 3L;
- productiviteit zoals gemeten aan de hand van de WPAI-SHP;
- vermoeidheid zoals gemeten aan de hand van de FASca;
- psoriatische nagelziekte (doelnagel) zoals gemeten aan de hand van mNAPSI bij
proefpersonen met nagelziekte als uitgangswaarde;
- beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van langdurig gebruik van CZP.

(Protocol v1.0 25Jul2014 p.20)
Het onderzoek is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo- en actief
gecontroleerd onderzoek met parallelle groepen in meerdere centra met een
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderhoudsperiode. Het onderzoek omvat 5
perioden: screening, eerste behandeling (dubbelblind, placebo- en actief
gecontroleerd), onderhoudsbehandeling (placebogecontroleerd), open-label
behandeling en follow-up na het onderzoek voor veiligheid.

(Protocol v1.0 25Jul2014 p.18) Interventiemogelijkheden zijn: - CZP 200mg: Eens in de twee weken 400 mg certulizumab pegol subcutaan toedienen tijdens de eerste drie visites (oplaad dosis) gevolgd door eens in de twee weken 200mg certulizumab pegol subcutaan toedienen - CZP 400mg: Eens in de twee weken 400 mg CZP subcutaan toedienen - ETN: Tweewekelijks 50mg etanercept subcutaan toedienen - PBO: Eens in de twee weken placebo subcutaan toedienen

(Protocol v1.0 25Jul2014 p.14-15)
De werkzaamheid van TNFα-remmers voor de behandeling van PSO wordt
toegeschreven aan hun remming van Th17 T-cellen. In tegenstelling tot de
traditionele systemische geneesmiddelen die invloed hebben op het gehele
immuunsysteem, richten biologische geneesmiddelen zich op specifieke delen van
het immuunsysteem. De werkzaamheid en veiligheid van deze moleculen is nu goed
vastgesteld en aanvaard voor de behandeling van de ziekte, maar een recent
onderzoek heeft aangetoond dat patiënten die overgaan naar een andere TNFα-
remmer als gevolg van secundair verlies aan werkzaamheid, bijwerkingen (AE*s)
of intolerantie meer kans hadden op een PASI75-respons dan degenen die
overschakelden als gevolg van primaire onwerkzaamheid. Gegevens tonen op
consistente wijze dat > 50% van ernstig getroffen patiënten niet tevreden zijn
met huidige behandelingen en dat tot 30% van ernstig getroffen patiënten geen
behandeling volgens aanvaarde behandelingsrichtlijnen krijgen.
[...]
Certolizumab pegol is een TNFα-remmer, wat een pro-inflammatoir cytokine is met
meerdere biologische werkingen. Een uniek kenmerk van CZP bij TNF-antagonisten
is het ontbreken van een Fc (fragment crystallizable of kristalliseerbaar
fragment)-gebied, waardoor het molecuul geen potentiële Fc-gemedieerde effecten
kan starten, zoals complement-gemedieerde cytotoxiciteit of
antilichaamafhankelijke, celgemedieerde cytotoxiciteit.
Cimzia werd onderzocht voor de behandeling van ontstekingsziekten zoals de
ziekte van Crohn (ZvC), waaronder pediatrische; reumatoïde artritis (RA);
psoriatische artritis (PsA); axiale spondyloartritis (axSpA), waaronder de
ziekte van Bechterew (SA, spondylitis ankylopoetica); en wordt momenteel
onderzocht bij juveniele idiopathische artritis (JIA). Certolizumab pegol is
ook geëvalueerd in twee fase 2-onderzoeken bij proefpersonen met PSO. Met
ingang van 30 april 2013 omvat het klinisch ontwikkelingsprogramma voor CZP een
totaal van 70 voltooide of lopende klinische studies, met 2 voltooide
onderzoeken bij matige tot ernstige chronische plaque-PSO (C87040 en C87044).
In deze programma*s werden diverse doses en schema*s beoordeeld.
Tot dusver werd in alle onderzoeken aangetoond dat CZP een aanvaardbaar
veiligheidsprofiel heeft en goed verdragen werd door proefpersonen met ZvC, RA,
PsA, axSpA en PSO.
Op basis van de werkzaamheid die in de fase 2-onderzoeken werd aangetoond bij
matige tot ernstige chronische plaque-PSO (C87040 en C87044) en de
verbeteringen die werden waargenomen bij patiënten met PSO met actieve PsA,
wordt nu gepland dat CZP verder wordt geëvalueerd als een systemische
behandeling bij proefpersonen met matige tot ernstige chronische plaque-PSO.