Een gerandomiseerd, dubbelblind fase 3-onderzoek in meerdere centra naar nivolumab, nivolumab in combinatie met ipilimumab of placebo als onderhoudsbehandeling bij proefpersonen met kleincellige longkanker in de extensieve fase (Extensive-Stage Disease Small Cell Lung Cancer, ED-SCLC) na beëindiging van platinagebaseerde eerstelijns chemotherapie

Schriftelijke ondertekende geïnformeerde toestemming
a) Proefpersonen moeten in overeenstemming met de regelgevende en institutionele richtlijnen een door een onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent Review Board, IRB)/onafhankelijke ethische commissie (Independent Ethics Commission, IEC) goedgekeurde schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben ondertekend en gedateerd. Deze toestemming moet worden verkregen voordat er enige protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de gewone zorg van de proefpersoon.
b) Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om zich te houden aan de geplande bezoeken, het behandelingsschema, de laboratoriumtests en andere vereisten voor het onderzoek.;Doelpopulatie
a) Proefpersonen met SCLC gedocumenteerd door histologie of cytologie door borstelen, wassen of naaldaspiratie van een bepaalde laesie, maar niet door sputumcytologie alleen.
b) Bij proefpersonen moet een initiële diagnose gesteld zijn van ziekte in extensieve fase (beschreven als fase IV (gelijk welke T, gelijk welke N, M1a/b) volgens de richtlijnen van de NCCN, versie 1.2015, AJCC Cancer Staging Manual, 7e editie, 2010).
c) Performancestatus (PS) volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1.
d) Proefpersonen moeten 4 cycli platinagebaseerde eerstelijns chemotherapie hebben ondergaan en volledige respons (complete response, CR), partiële respons (partial response, PR) of stabiele ziekte (stable disease, SD) als aanhoudende respons hebben na beëindiging van chemotherapie. Aanvaardbare combinaties bevatten naar aanbeveling volgens de NCCN-richtlijnen cisplatine of carboplatine in combinatie met etoposide of irinotecan.
i) Als uitzondering op het bovengenoemde criterium komen proefpersonen die vanwege toxiciteit slechts 3 cycli met chemotherapie ondergingen in aanmerking als ze een aanhoudende PR of CR hebben na de derde cyclus.
ii) Proefpersonen die > 4 cycli platinagebaseerde eerstelijns chemotherapie ontvingen, komen niet in aanmerking.
e) Proefpersonen moeten * 7 weken (42 dagen) gerandomiseerd zijn sinds de laatste dosis platinagebaseerde eerstelijns chemotherapie. Proefpersonen die PCI of bestraling van de gehele hersenen (whole-brain radiation therapy, WBRT) ondergaan, moeten * 9 weken (63 dagen) gerandomiseerd zijn sinds de laatste dosis platinagebaseerde eerstelijns chemotherapie.
i) Geblindeerde onderzoeksbehandeling mag niet < 3 weken (21 dagen) sinds de laatste dosis platinagebaseerde eerstelijns chemotherapie worden toegediend.
f) Om een proefpersoon te randomiseren moet(en) een formalinegefixeerd, in paraffine ingebed (formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE) tumorweefselblok of 10 ongekleurde coupes tumorstalen (gearchiveerd of recent) beschikbaar zijn voor biomarkerevaluatie en ontvangen zijn aan het centrale laboratorium voor correlerende onderzoeken. Stalen moeten voorafgaand aan randomisatie ingediend zijn bij het centrale laboratorium. Biopsie moet plaatsvinden via excisie, incisie of kernnaald. Aspiratie met fijne naald volstaat niet.
g) Opnieuw inschrijven van proefpersonen: In dit onderzoek is het toegestaan om een proefpersoon die het onderzoek heeft stopgezet als *verloren voorafgaand aan behandeling* (d.w.z. proefpersoon werd niet gerandomiseerd of behandeld) opnieuw in te schrijven. Indien een proefpersoon opnieuw wordt ingeschreven, moet hij of zij opnieuw een toestemmingsformulier ondertekenen.;Leeftijd en voortplantingsstatus
a) Mannen en vrouwen * 18 jaar.
b) Vrouwen die kinderen kunnen krijgen (women of childbearing potential, WOCBP) moeten een negatief testresultaat hebben op een zwangerschapstest op serum of urine (minimale gevoeligheid van 25 IE/l of equivalente eenheden HCG) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van inname van het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel.
c) Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
d) WOCBP moeten instemmen met het opvolgen van de instructies voor het gebruik van anticonceptiemethode(n) voor de duur van de behandeling met de/het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 5 halfwaardetijden van de/het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel(en) (halfwaardetijd tot 25 dagen) plus 30 dagen (de duur van de ovulatiecyclus) voor een totaal van 23 weken na het beëindigen van de behandeling.
e) Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten instemmen met het opvolgen van de instructies voor het gebruik van anticonceptiemethode(n) voor de duur van de behandeling met de/het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 5 halfwaardetijden van de/het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel(en) (halfwaardetijd tot 25 dagen) plus 90 dagen (de duur van spermaherstel) voor een totaal van 31 weken na het beëindigen van de behandeling.
f) Azoöspermische mannen en WOCBP die voortdurend heteroseksueel inactief zijn, worden vrijgesteld van anticonceptiemaatregelen. Zij moeten echter toch de zwangerschapstesten ondergaan die in deze rubrieken worden beschreven.

Uitzonderingen voor de doelziekte
a) Actieve symptomatische metastasen in het CZS. Proefpersonen met voorafgaande metastasen in het CZS komen in aanmerking mits zij bestraling ondergingen aan het CZS, niet-symptomatisch zijn, geen behandeling met bestraling, steroïden of anti-epileptica nodig hebben en stabiele ziekte uitwijzen bij de tumorbeoordeling bij screening. Daarnaast moeten proefpersonen ofwel geen corticosteroïden gebruiken, of een stabiele of afnemende dosis prednison (of equivalent) van * 10 mg dagelijks gebruiken.
b) Proefpersonen die profylactische borstbestraling ondergaan na chemotherapie komen niet in aanmerking.
c) Neoplastische meningitis.
d) Pleurale effusie die niet onder controle blijft door passende interventies.
e) Alle aan voorgaande antikankertherapieën toegeschreven toxiciteiten moeten zijn afgenomen tot graad 1 (NCI CTCAE versie 4) of baseline voorafgaand aan toediening van de/het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel(en), anders dan:
i) proefpersonen met aan voorgaande antikankertherapieën toegeschreven toxiciteiten die naar verwachting niet zullen afnemen en/of resulteren in langdurige sequelae, zoals neuropathie na platinagebaseerde therapie, of naar verwachting de onderzoeksgeneesmiddelen zullen storen, zoals vermoeidheid of alopecia, komen in aanmerking.;Medische voorgeschiedenis en gelijktijdige ziekte
a) Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
b) Actieve, gekende of vermoedelijke auto-immuunziekte. Proefpersonen met een auto-immuun paraneoplastisch syndroom dat gelijktijdig immunosuppressieve behandeling nodig heeft, zijn uitgesloten. Proefpersonen met type I diabetes mellitus, hypothyreoïdie waarvoor enkel hormoonsubstitutie nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) waarvoor geen systemische behandeling nodig is of aandoeningen waarvan wordt verwacht dat ze zonder externe reactiestarter niet opnieuw zullen optreden, mogen in het onderzoek worden opgenomen.
c) Een aandoening die systemisch moet worden behandeld met ofwel corticosteroïden (> 10 mg per dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie in de 14 dagen voorafgaand aan randomisatie. Corticosteroïden met een minimale systemische absorptie (geïnhaleerde of topische steroïden) en bijniervervangende steroïden aan > 10 mg per dag prednison of equivalent, mogen in het onderzoek worden opgenomen indien er geen actieve auto-immuunziekte is.
d) Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-CTLA-4 antilichaam (inclusief ipilimumab of enig ander antilichaam of geneesmiddel dat zich specifiek richt tegen T-cel co-stimulatie of checkpoint signaalpaden).
e) Interstitiële longziekte die symptomatisch is of de detectie of het beheer van verdachte geneesmiddelgerelateerde pulmonaire toxiciteit kan storen.
f) Voorafgaande maligniteiten (behalve niet-melanome huidkankers en de volgende in-situ kankers: blaas, maag, dikke darm, baarmoederslijmvlies, cervicaal/dysplasie, melanoom of borsten) tenzij ten minste 2 jaar voorafgaand aan toetreding tot het onderzoek een volledige remissie werd bereikt EN er geen bijkomende behandeling nodig is tijdens de onderzoeksperiode.
g) Een bekende medische aandoening die volgens de onderzoeker het risico bij deelname aan het onderzoek of bij toediening van de/het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel(en) kan verhogen of de interpretatie van de veiligheidsresultaten kan storen.
h) Belangrijke operatie of significant traumatisch letsel dat ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van de/het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel(en) niet hersteld is.;Bevindingen van lichamelijk en laboratoriumonderzoek
a) Positieve test voor hepatitis B-virus (HBV) a.d.h.v. een test op HBV-oppervlakteantigeen (HBVsAg) of positieve test voor hepatitis C-virus (HCV) a.d.h.v. een test op ribonucleïnezuur (RNA) of HCV-antilichaam die acute of chronische infectie aangeeft.
i) Proefpersonen met een positieve test voor HCV-antilichaam, maar geen detectie van HCV RNA, wat duidt geen huidige infectie, komen in aanmerking.
b) Gekende voorgeschiedenis van positief testen voor humaan immunodeficiëntievirus (human immunodeficiency virus, HIV) of gekende voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS).
c) Inadequate hematologiefunctie gedefinieerd door:
i) Absoluut aantal neutrofielen (Absolute neutrophil count, ANC) < 1.000/mm3,
ii) Aantal bloedplaatjes < 100.000/mm3 of
iii) hemoglobinewaarde < 8,0 g/l.
d) Inadequate hepatische functie gedefinieerd door een van de volgende:
i) Totaal bilirubineniveau * 1,5 keer bovenste limiet van normaal bereik (upper limit of normal range, ULN) (behalve proefpersonen met het Syndroom van Gilbert, die niet in aanmerking komen bij totaal bilirubine * 3 keer ULN) of
ii) Niveaus van AST en ALT * 2,5 keer ULN of * 5 keer ULN bij de aanwezigheid van levermetastasen.
e) Inadequate pancreatische functie gedefinieerd door een van de volgende:
i) Lipase > 1,5 keer ULN. Proefpersonen met lipase > 1,5 keer ULN kunnen aan het onderzoek deelnemen als er klinische noch radiografische tekenen van pancreatitis zijn.
ii) Amylase > 1,5 keer ULN. Proefpersonen met amylase > 1,5 keer ULN kunnen aan het onderzoek deelnemen als er klinische noch radiografische tekenen van pancreatitis zijn.;Allergieën en ongewenste neveneffecten van het geneesmiddel
a) Voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid van een of meer onderzoeksgeneesmiddelen of bestanddelen daarvan.
Andere exclusiecriteria
a) Gevangenen of proefpersonen die tegen hun zin in opgesloten zijn
b) Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of een lichamelijke ziekte (bv. besmettelijke ziekte)