Adjuvant immunotherapie met anti-CTLA-4 monoclonaal antilichaam (ipilimumab) versus placebo na een complete resectie van een hoog-risico stadium III melanoom: een gerandomiseerde, dubbelblinde, fase 3-trial van de EORTC Melanomengroep

1.Leeftijd minstens 18 jaar
2.Geen mucosaal of oculair melanoom, of een melanoom met een onbekende primaire localisatie
3.Complete resectie van een melanoom stadium III (AJCC R0) met een histologisch bevestigde metastasering van een cutaan melanoom naar een lymfklier, geclassificeerd als (AJCC, 2002): stadium IIIA met een metastase > 1mm; elk stadium IIIB of IIIC (geen metastasen in transit)
4. Adequate resectie van stadium III-lymfklieren volgen de Criteria voor adequate chirurgische procedures voor een complete lymfklierdissectie (CLND), zoals gedocumenteerd in het operatieverslag en het verslag van de patholoog; patiënten zonder documentatie van een adequate resectie komen niet in aanmerking voor deelname
• Hoofd en hals
• Tenminste 15 histologisch onderzochte klieren
• Gezicht, oor en voorste deel hoofdhuid: parotidectomie plus een gemodificeerde radicale halsdissectie
• Achterste deel hoofdhuid: gemodificeerde radicale halsdissectie plus suboccipitale klieren suboccipital nodes
• Bovenste extremiteit
• Tenminste 10 histologisch onderzochte klieren
• Okselklierdissectie, waarbij minimaal 10 klieren van niveau I en II zijn weggenomen
• Dissectie van klieren van niveau III indien deze klinisch waren aangedaan
• Doornemen of opofferen van de musculus pectoralis minor
• Onderste extremiteit
• Tenminste 5 histologisch onderzochte klieren
• Dissectie van de oppervlakkige liesklieren uitgevoerd wegens niet-palpabele afwijkingen in deze klieren
• Indien de klier van Cloquet positief was is een dissectie van de diepe liesklieren uitgevoerd
• Lymfklierdissectie wegens tumorrecidief in de klieren
• Recidief in de regionale klieren was behandeld middels passende lymfadenectomie zoals hierboven beschreven
• Diagnose van recidief in de regionale klieren was gesteld door middel van aspiratie met een dunne naald om contaminatie van de regio met tumor te voorkomen, gevolgd voor passende lymfadenectomie zoals hierboven beschreven
5.Een complete lymfadenectomie moet binnen 12 weken (84 dagen) voorafgaand aan de randomisatie worden uitgevoerd.
6.De ziektetoestand voor de uitgangsbeoordeling na de operatie moet worden gedocumenteerd door middel van een complete CT-scan en/of een MRI-scan van de thorax/het abdomen/het bekken met een CT-scan en/of een MRI-scan van de hals (bij primaire tumoren van hoofd en hals) en een volledig klinisch onderzoek na het geven van informed consent en voorafgaand aan de randomisatie.
7.De complete serie radiologische beelden die als uitgang dienen moeten voorafgaand aan de randomisatie beschikbaar zijn en alle beelden moeten van voldoende kwaliteit zijn.
8.Geen tekenen van ziekte (geen locoregionaal recidief of metastasering op afstand); geen aanwijzingen voor hersenmetastasen
9.Geen bestraling na de operatie van het gebied waar de lymfklierdissectie heeft plaatsgevonden
10.Geen voorafgaande behandeling van melanomen behalve chirurgische resectie van primaire melanomen; patiënten die eerder IFN hebben gekregen komen niet in aanmerking voor deelname
11.Geen voorafgaande of concomitante behandeling met anti-kankermiddelen, immunosuppressieve middelen, andere experimentele anti-kankerbehandelingen of chronisch gebruik van systemische corticosteroïden (voor de behandeling van kanker of ander aandoeningen die geen relatie hebben met kanker)
12.Er mag geen ander niet-oncologisch vaccin voor de preventie van infectieziekten worden gebruikt binnen een periode van (maximaal) 4 weken voorafgaand en na de toediening van een dosis van ipilimumab of een placebo
13.Geen voorafgaande behandeling met een CD137-agonist of een CTLA-4-remmer of -agonist
14.Geen eerdere deelname aan een andere klinische trial met ipilimumab (MDX-010)
15.Geen behandeling met andere experimentele middelen binnen een periode van 4 weken voorafgaand aan de randomisatie voor dit onderzoek
16.Een ECOG performance status van 0 of 1
17.Een adequate hartfunctie (NYHA-klasse II of minder)
18.Een adequate functie van het hematologische systeem, de nieren en de lever, blijkend uit de uitkomsten van laboratoriumonderzoek dat binnen 4-6 weken voor de randomisatie is uitgevoerd
• Aantal witte bloedcellen >=2,5x109/l
• Absolute aantal neutrofielen >=1x109/l
• Aantal trombocyten >=75x109/l
• Hemoglobine >=5,6 mmol/l
• Creatinine <=2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde
• Totaal bilirubine in het serum, ASAT, ALAT, alkalische fosfatase en LDH <=2 maal de bovengrens van de normaalwaarde ;19.Geen ongecontroleerde infectieziekte; negatieve uitkomst van testen op HIV, HBV en HCV
20.Geen auto-immuunziekte: patiënten met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van een inflammatoire darmziekte, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, zijn uitgesloten van deelname aan dit onderzoek, evenals patiënten met een voorgeschiedenis met symptomatische ziekte (bijv. reumatoïde artritis, auto-immuun thyreoiditis (bijv. ziekte van Hashimoto), auto-immuun hepatitis, systemische progressieve sclerose (sclerodermie), systemische lupus erythematosus, auto-immuun vasculitis (bijv. granulomatose van Wegener)
21.Patiënten mogen geen immunodeficiëntie hebben, of een splenectomie of bestraling van de milt hebben ondergaan
22.Geen tweede maligniteit gedurende de laatste 5 jaar, met uitzondering van curatief geopereerd carcinoma in situ van de cervix en een basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
23.Als vrouw in de vruchtbare leeftijd (VOVL) wordt elke vrouw beschouwd die de menarche heeft gehad en geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale tubaligatie of bilaterale oöphorectomie) en niet in de postmenopauze is [gedefinieerd als amenorroe >12 achtereenvolgende maanden, of vrouwen die hormonale substitutietherapie krijgen met een gedocumenteerde concentratie van follikelstimulerend hormoon van >35 IU/l]. Vrouwen die orale, implanteerbare of injecteerbare hormonale contraceptiva of mechanische producten als een spiraaltje of barrièremethoden (diafragma, condoom, spermicide middelen) gebruiken om zwangerschap te voorkomen, die abstinentie toepassen of wiens partner steriel is (bijv. na vasectomie) worden beschouwd als vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• VIVL moeten een negatieve zwangerschapstest met serum (minimale gevoeligheid 25 IU/l of equivalente HCG-eenheden) voordat ze worden gerandomiseerd en binnen 72 uur voor de eerste toediening van de onderzoeksmedicatie. Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoekers om de zwangerschapstest te herhalen als de start van de behandeling is uitgesteld
• Niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek komen VOVL die niet bereid of niet in staat zijn om een acceptabele methode ter voorkoming van zwangerschap toe te passen gedurende de gehele tijd dat het onderzoek loopt en gedurende maximaal 8 weken na de toediening van de laatste infusie, vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, vrouwen met een positieve zwangerschapstest ten tijde van de inclusie of voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksmedicatie, en seksueel actieve mannen van wie de partners VIVL zijn, tenzij ze een adequate methode voor contraceptie toepassen.
24.Patiënten mogen geen onderliggende medische of psychiatrische aandoening hebben die, volgens de onderzoeker, de toediening van de onderzoeksmedicatie gevaarlijk kan maken of de beoordeling van bijwerkingen of de werkzaamheid kan bemoeilijken, zoals in geval van een aandoening die gepaard gaat met frequente diarree
25.Gedetineerden of patiënten die onvrijwillig zijn opgenomen voor de behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. een besmettelijke ziekte) aandoening mogen niet worden gerandomiseerd voor dit onderzoek
26.Er mogen geen psychologische, familiaire, sociologische of geografische problemen zijn ten gevolge waarvan de patiënten zich moeilijk kunnen houden aan het onderzoeksprotocol en het follow-up schema; dit moet met de patiënt worden besproken voordat hij/zij wordt geïncludeerd in de trial
27.Schriftelijk informed consent is vereist voor deelname aan een klinische trial, inclusief informed consent voor alle screeningsprocedures die moeten plaatsvinden om na te gaan of de persoon in aanmerking komt voor deelname aan de trial, volgens de ICH/EU GCP- en de nationale voorschriften

Dit wordt vermeld in de Inclusiecriteria