Hoge resolutie echografische visualisatie van morfologische veranderingen in de loop van de tijd bij polyneuropathieen: een mogelijke nieuwe test voor behandeling en prognose

Chronische idiopathische axonale polyneuropathie (CIAP), chronische
inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP), multifocale
inflammatoire demyeliniserende neuropathie (MIDN) en multifocale motorische
neuropathie (MMN) zijn chronische perifere zenuw ziekten met een veel impact op
het lichamelijk functioneren. CIDP, MIDN en MMN komen voor bij relatief jonge
mensen en de klinische uitvalsverschijnselen hebben een negatief effect op de
kwaliteit van leven en geven forse lichamelijke beperkingen. Voor CIAP is
momenteel geen behandeling beschikbaar. Corticosteroïden worden gebruikt voor
de behandeling van CIDP en MIDN met wisselende resultaten. Voor CIDP, MIDN en
MMN worden tevens intraveneuze immunoglobulinen (IVIg) als behandeling
gebruikt, welke minder bijwerkingen hebben, maar relatief duur zijn. IVIG wordt
volgens standaard schema's gegeven, gebaseerd op standaard protocollen en niet
op basis van specifieke patientenkarakteristieken. Momenteel is niet goed te
voorspellen wie op de IVIg behandeling reageert. Hoge-resolutie echografie
(HRUS) van de perifere zenuwen bij polyneuropathieën is een zich snel
ontwikkelend onderzoeksgebied. Gestandaardiseerde echografische protocollen
bieden de mogelijkheid morfologische veranderingen van zenuwen te beoordelen.
Enkele studies hebben multifocale verdikkingen van de perifere zenuwen bij
patienten met polyneuropathieën aangetoond. Het is echter niet bekend hoe de
morfologische veranderingen van de perifere zenuwen in de loop van de tijd zijn
en of HRUS deze veranderingen kan detecteren. Daarnaast is het niet bekend of
HRUS meerwaarde heeft bij het bepalen van de prognose en het
behandelingsresultaat bij patienten CIDP, MIDN, CIAP en MMN. Dit zou eventueel
toekomstige behandelbeslissingen kunnen beïnvloeden.

Onderzoeksdoelen:
1. Het bepalen van morfologische veranderingen van de zenuwen, vastgelegd door
middel van echografie, bij patiënten met CIAP, CIDP en MMN
2. Het bepalen van een gestandaardiseerd HRUS-protocol, waarin de zenuwen met
de meest discriminerende waarde in het onderscheiden van patiënten die reageren
op therapie en die niet reageren op therapie.
3. Het bepalen van de additionele waarde van het gestandaardiseerde
HRUS-protocol naast klinische en electrodiagnostische parameters in het
discirmineren van behandelingsresponsieve patiënten en patiënten die niet
reageren op therapie in een groep met patiënten met CIAP, CIDP, MIDN en MMN.
Wanneer er een additionele waarde blijkt zal een predictieregel worden
opgesteld.

Aanpak:
Patiënten
Patiënten met CIAP, CIDP, MIDN en MMN (gediagnosticeerd door neuromusculaire
specialisten) van de afdelingen Neurologie van het St. Elisabeth Ziekenhuis
Tilburg, UMC Utrecht, het Erasmus MC, UMC Nijmegen en het AMC in Nederland, het
AKW Wien in Oostenrijk en de Universita di Roma Sapienza in Italië komen in
aanmerking voor opname in de studie.

Onderzoekspopulatie
Alle nieuw gediagnosticeerde CIAP, CIDP, MIDN en MMN-patiënten en 70 patiënten
met CIDP en 60 patiënten met MMN die behandeld worden zullen in de studie
worden geincludeerd. Alle patiënten krijgen gedurende de studieperiode de
standaard behandeling zoals vastgelegd in behandelingsprotocollen voor
patienten met CIDP, MIDN en MMN.

Klinische en echografische onderzoeken
Alle patiënten zullen door een arts neurologisch worden onderzocht waarbij de
functie van de n. ulnaris (UN), de n. medianus (MN), de n. fibularis (FN) en de
n. tibialis posterior (PT) beiderzijds wordt beoordeeld. Alle zenuwen zullen
worden onderzocht op hun motorische en sensorische functies, met behulp van een
standaard protocol. De Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT)
Overall Disability Sum Score (ODSS) en Rasch-built Overall Disability Scale
(R-ODS) zullen gebruikt worden als uitkomstmaten (De R-ODS CIDP bij CIDP en
MIDN, de R-ODS MMN bij MMN; bij CIAP zal de Modified Rankin Scale worden
gebruikt, omdat de R-ODS nog niet ontwikkeld is voor dit ziektebeeld). Voor
beoordeling van de klinische conditie zullen MRC-sum score, Modified INCAT
Sensory Sum Score en Vigorimetrie worden bepaald.

HRUS en Color Doppler (CD)
Al deze perifere zenuwen worden afgebeeld met een gestandaardiseerd echografie
protocol; een lineaire array transducer met een breedband frequentie van 18
MHz zal worden gebruikt.
Met behulp van echografie worden de volgende zenuwen beoordeeld: de
supraclaviculaire plexus, de MN bij de pols, onderarm en bovenarm, de UN bij de
elleboog en proximaal van de mediale epicondyle, in de bovenarm, onderarm en de
pols, FN bij het fibulakopje en de PT proximaal van de mediale malleolus. De n
suralis wordt tpv de enkel onderzocht. Meerdere echografische parameters zullen
worden beoordeeld: dwz. zenuw en fascicle grootte, echodensiteit,
hypervascularisatie en neurale versus niet-zenuwweefsel. Het echografische
onderzoek zal een keer per jaar uitgevoerd worden .

Onverwachte follow-up bezoeken
Hoewel het zelden voorkomt, kunnen patiënten met CIDP, MIDN of MMN exacerbaties
doormaken. De patiënten met een acute exacerbatie zullen neurologisch
onderzocht en tijdens een exacerbatie zullen de patienten een extra
echografisch en elektrodiagnostisch onderzoek ondergaan, volgens het protocol
zoals eerder aangegeven.

Extra echo-onderzoek na 6 maanden bij nieuw gediagnosticeerde CIDP, MIDN of MMN:
Bij patiënten waarbij een nieuwe diagnose CIDP, MMN en MIDN wordt gesteld,
wordt (behoudens de echo-onderzoeken bij inclusie, na 1 en 2 jaar) na 6 maanden
een extra echo-onderzoek verricht. Dit wordt gedaan om een eventueel vroege
morfologische veranderingen in het zenuwbeeld bij deze patiëntengroep te kunnen
beoordelen. Deze gegevens kunnen relevant zijn voor de prognostische waarde van
de zenuwecho en de gegevens kunnen worden gemist als bij deze groep patiënten,
waarbij een behandeling voor handen is, pas na 1 jaar worden teruggezien.

Optioneel extra EMG na 2 jaar:
Om EMG en echodata met elkaar te kunnen vergelijken bij follow-up kunnen
deelnemende centra optioneel een extra EMG bij het follow-up bezoek na 2 jaar
laten verrichten. Om de belasting te beperken zal dit een sterk gereduceerd
protocol betreffen, waarbij alleen de zenuwen van de meest aangedane arm worden
onderzocht.

Validatie-substudie:
Bij 15 patienten van de HOPE studie zal na het eerste inclusiebezoek een tweede
echografie worden verricht door een andere onderzoeker om te bepalen of de
metingen vergelijkbaar zijn tussen verschillende onderzoekers (inter-observer
variabiliteit). Daarnaast zal bij 5 patienten na het inclusiebezoek in het UMCU
een tweede echografie op een ander echo-apparaat worden verricht in het
Elisabeth TweeSteden Ziekenhuis te Tilburg. Bij 5 gezonden proefpersonen in het
Elisabeth TweeSteden Ziekenhuis en 5 gezonden proefpersonen in het UMC Utrecht
zal tweemaal een echografie worden verricht door verschillende onderzoekers.
Daarnaast zal bij 5 gezonden proefpersonen een echografie in het UMC Utrecht
worden verricht en een echografie in het Elisabeth Tweesteden Ziekenhuis op een
ander echo-apparaat.

Klinisch neurologisch onderzoek, labonderzoek en electrodiagnostisch onderzoek
zijn onderdeel van de standaard evaluatie van patiënten met een verdenking
polyneuropathie. De additionele belasting van patiënten die deelnemen aan het
onderzoek bestaan uit het ondergaan van driemaal een echografie (ongeveer 60
minuten), waarbij bij de twee follow-up bezoeken (na 1 en 2 jaar) ook een
lichamelijk onderzoek zal worden verricht en voorafgaand een vragenlijst (om de
R-ODS te kunnen bepalen) zal worden opgestuurd (in principe digitaal, op
verzoek kan deze ook schriftelijk worden opgestuurd. Echografie is een veilig
gebleken onderzoekstechniek, welke betrouwbaar, effectief en non-invasief is en
over het algemeen goed wordt verdragen.

Extra echo-onderzoek na 6 maanden bij nieuw gediagnosticeerde CIDP, MIDN of MMN:
Bij patiënten waarbij een nieuwe diagnose CIDP, MMN en MIDN wordt gesteld,
wordt (behoudens de echo-onderzoeken bij inclusie, na 1 en 2 jaar) na 6 maanden
een extra echo-onderzoek verricht. Dit wordt gedaan om een eventueel vroege
morfologische veranderingen in het zenuwbeeld bij deze patiëntengroep te kunnen
beoordelen. Deze gegevens kunnen relevant zijn voor de prognostische waarde van
de zenuwecho en de gegevens kunnen worden gemist als bij deze groep patiënten,
waarbij een behandeling voor handen is, pas na 1 jaar worden teruggezien.

Optioneel extra EMG na 2 jaar:
Om EMG en echodata met elkaar te kunnen vergelijken bij follow-up kunnen
deelnemende centra optioneel een extra EMG bij het follow-up bezoek na 2 jaar
laten verrichten. Om de belasting te beperken zal dit een sterk gereduceerd
protocol betreffen, waarbij alleen de zenuwen van de meest aangedane arm worden
onderzocht.

Validatie substudie:
Bij 20 deelnemers van de HOPE studie zal een tweede echografie worden verricht
met een tijdsbelasting van 45 minuten. Daarnaast zal bij 15 gezonden
proefpersonen tweemaal een echografie worden verricht met een tijdsbelasting
van ongeveer 90 minuten. Bij 5 van de patiënten die aan de HOPE-studie meedoen
en 5 gezonde deelnemers wordt 1 echo in het ETZ en 1 echo in het UMC Utrecht
verricht, deze deelnemers zullen dus vanwege reistijd meer tijd kwijt zijn aan
hun deelname. Deze deelnemers zullen een reiskostenvergoeding krijgen om kosten
van hun deelname te voorkomen.