Multicentrisch fase 1/2a-studie met T-celreceptorgentherapie bij gemetastaseerd melanoom

Preklinische en klinische studies hebben een gunstig effect van T-lymfocyten in
melanomen en andere soorten tumoren bewezen. Preklinische muismodellen hebben
aangetoond dat niet-reactieve T-cellen tumorreactiviteit kunnen ontwikkelen
door de overdracht van T celreceptor (TCR) genen. Drie fase I-studies, die de
toepassing van TCR-specifieke melanoomantigenen hebben getest, hebben
aangetoond dat genetisch gemanipuleerde cellen kunnen voortbestaan en dat zij
een matig klinisch effect geven.
In deze fase I/IIa studie zullen we de haalbaarheid, de veiligheid en de
effectiviteit van TCR-gentherapie bij patiënten met een gevorderd (oog)
melanoom onderzoeken.

Het bestuderen van de veiligheid van de adoptieve overdracht van autologe
gemodificeerde T-cellen in stadium IIIc-IV (oog)melanoompatiënten met
progressieve ziekte onder standaard therapie. Daarnaast zal de toxiciteit
volgens CTC versie 4.0 en de respons op basis van RECIST 1.1 worden
gedocumenteerd.
Het bepalen van de effectiviteit van het induceren van tumorspecifieke
T-cel-immuniteit, door de aanwezigheid van Mart-1 specifieke T-cellen in het
perifere bloedmonsters te meten op verschillende tijdstippen na de adoptieve
overdracht.
Het bestuderen van de objectieve respons bij deze patiëntenpopulatie.
Om te bepalen of de infusie van MART-1 specifieke TCR (1D3 HMCys)
getransduceerde cellen leiden tot de ontwikkeling van cytokines.
Het bepalen van de progressievrije overleving en totale overleving.

HLA-A2-positieve patiënten zullen leukaferese ondergaan om T-cellen te
verkrijgen voor transductie met een Mart-1-specifieke TCR (1D3 HM Cys).
Patiënten krijgen een niet-myeloablatieve lymfocytdepleterende voorbehandeling
die bestaat uit cyclofosfamide (30 mg/kg/dag x 2 dagen iv) en fludarabine (25
mg/m^2/dag iv x 5 dagen). Vervolgens zullen patiënten een intraveneuze
toediening van maximaal 2,5 x 10^10 getransduceerde T-cellen krijgen.
Ondersteunende zorg, bestaande uit bloed- of bloedplaatjestransfusies, wordt
gegeven totdat er spontaan hematopoietisch herstel optreedt. Een volledige
beoordeling van de evalueerbare laesies zal 4, 8 en 12 weken na celinfusie
worden uitgevoerd en elke 3 maanden daarna, om de respons volgens RECIST te
bepalen.
Bij de eerste gedocumenteerde respons en/of in het geval van (bewezen)
progressie na de behandeling worden nogmaals tumorbiopten afgenomen om
HLA-expressie en melanoomantigenen te bepalen.
Naast veiligheid en effectiviteit, zal de aandacht worden gevestigd op
logistiek en timing: planning van leukaferese, opname in het ziekenhuis voor de
start van de chemotherapie, timing van getransduceerde T-celinfusie.

De patiënten ondergaan leukaferese om autologe T-cellen te isoleren. Deze T-cellen worden getransduceerd met een retrovirale vector die codeert voor het 1D3 HM Cys TCR, en vervolgens worden ze vermeerderd in korte termijn in een ex vivo cultuur. Na voorbehandeling met niet-myeloablatieve chemotherapie, zullen patiënten de autologe TCR getransduceerde T-cellen ontvangen.

Patiënten met gemetastaseerd (stadium IIIc-IV) melanoom hebben een zeer slechte
prognose met een mediane overleving van 9 maanden. In de afgelopen 30 jaar is
er tot zeer recent geen of nauwelijks verbetering van de overleving geweest,
ondanks de ontwikkeling van vele nieuwe geneesmiddelen en/of behandelopties.
Recent werden 2 nieuwe geneesmiddelen voor melanoom goedgekeurd (FDA), te weten
vemurafenib, een orale remmer van een gemuteerd BRAF eiwit, en ipilimumab, een
monoklonaal antilichaam gericht tegen CTLA4 op geactiveerde T-lymfocyten. Beide
middelen geven verbetering van de overleving. De responskans op vemurafenib is
50%, maar de duur van de respons is slechts 5-6 maanden wegens resistentie
tegen vemurafenib. Complete remissies zijn zeldzaam. Voor ipilimumab bedraagt
de responskans 10%. Twintig procent van de patiënten zijn na 2 jaar nog in
leven. Ondanks deze belangrijke vooruitgang is er echter nog veel behoefte aan
verbetering van de behandeling van deze patiëntengroep.
Adoptieve overdracht van TCR-gengemodificeerde cellen is veelbelovende nieuwe
behandeling en een effectieve strategie om een grote hoeveelheid tumorreactieve
T-cellen te creëren. Drie recente studies hebben met deze behandeling een
klinische respons laten zien (13-45%). Hoewel is aangetoond dat deze
behandeling en de toxiciteit goed beheersbaar zijn, kan gemeenschappelijke
toxiciteit van niet-myeloablatieve chemotherapie plaatsvinden
(beenmergsuppressie waar rode bloedcellen en bloedplaatjes transfusie voor
nodig is, verhoogde kans op bacteriële, virale en schimmelinfecties, waarvoor
antibiotica gegeven wordt). Als gevolg van de infusie van Mart-1-specifieke
T-cellen, kunnen patiënten tekenen van melanoomgeassocieerde auto-immuunziekten
zoals vitiligo, gehoorverlies en uveïtis ontwikkelen. Van de laatste twee meer
ernstige bijwerkingen, is aangetoond dat ze goed reageren op lokale behandeling
met corticosteroïden. Echter, het feit dat deze patiënten een aanzienlijke kans
hebben op een duurzame objectieve respons, rechtvaardigt de last en de
mogelijke toxiciteit.