De waarde van echocardiografie voor de voorspelling van stralingsgeïnduceerde longschade bij patiënten met niet-kleincellige longkanker, behandeld met chemo radiotherapie: een onco-cardiale prospectieve cohort studie.

Ongeveer 20% van de longkanker patiënten die behandeld worden met curatieve
chemo-radiotherapie krijgen te maken met ernstige stralingsgeïnduceerde
longschade, zoals kortademigheid. Deze bijwerkingen kunnen een grote impact
hebben op de kwaliteit van leven en bepalen ook de maximale dosis voor de
behandeling. Als het mogelijk is om patiënten met een verhoogd risico voor de
start van de behandeling te identificeren, zou het mogelijk zijn om voor deze
patiënten de behandeling aan te passen door te kiezen voor een andere
bestralingstechniek of voor protonen.

Ondanks het feit dat er al veel patiënten en behandel karakteristieken in
verband worden gebracht met stralingsgeïnduceerde longschade, is het nu nog
niet mogelijk om voor een individuele patiënt het risico hierop nauwkeurig te
voorspellen. In een recent onderzoek werd aangetoond dat de bestralingsdosis
van het hart een risico factor is voor het ontwikkelen van long toxiciteit,
zowel bij studies met dieren als bij klinische studies. Ook in een studie die
uitgevoerd werd door CARIM en GROW, werd er aangetoond dat longkankerpatiënten
die bekend waren met een hartaandoening een significant hoger risico hadden om
stralingsgeïnduceerde longschade te ontwikkelen na chemo-radiatie (p-value
<0.001), zelfs met een lage of geen bestralingsdosis op het hart. Het is
onbekend of asymptomatische cardiale comorbiditeit in verband kan worden
gebracht met het ontwikkelen van stralingsgeïnduceerde longschade. Als we in
acht nemen dat ongeveer 30% van alle longkanker patiënten bij de start van de
kankerbehandeling leidt aan symptomatische cardiale comorbiditeit, is er een
dringende behoefte aan research projecten die zich richten op cardio-oncologie.
Deze projecten zullen het mogelijk maken om de complexe relatie tussen hart,
longen en de behandeling met radiotherapie te ontrafelen. In dit huidige
project veronderstellen we dat biomarkers die gebaseerd zijn op
echocardiografie, die een maat zijn voor de hartfunctie, een voorspellende
waarde hebben voor het ontwikkelen van stralingsgeïnduceerde longschade na de
behandeling met chemo-radiotherapie. Verder zullen we de eerdere bevindingen
dat de aanwezigheid van cardiale comorbiditeit in verband staat met het
ontwikkelen van stralingsgeïnduceerde longschade valideren.

Belangrijkste parameter/eindpunt: Ernstige stralingsgeïnduceerde longschade,
gedefiniëerd als kortademigheid (dyspneu * graad 2, volgens CTCv4.0).

Primaire hypothese:
De hartfunctie gemeten door middel van echocardiografie is een voorspellende
factor om stralingsgeïnduceerde kortademigheid te ontwikkelen na
chemo-radiotherapie.

Hoofddoel:
Evalueren wat de prognostische waarde van de hartfunctie, in kaart gebracht
door klinisch onderzoek en echocardiografie, voor stralingsgeïnduceerde
kortademigheid is.

Bijkomende doelen:
De prognostische waarde van mitochondriaal DNA voor stralingsgeïnduceerde
kortademigheid onderzoeken.
De prognostische waarde van bloed biomarkers voor stralingsgeïnduceerde
kortademigheid onderzoeken.
Het verband onderzoeken tussen hart schade/herstel en tumor groei/respons.
De waarde van radiomics onderzoeken voor de voorspelling van toxiciteit van het
gezonde weefsel.
Het verband onderzoeken tussen de afname van spierkracht en kortademigheid.
Het verband onderzoeken tussen lichamelijke activiteit gemeten door een
accelerometer en door de patiënt aangegeven kortademigheid.
Trendmatige ontwikkelingen tussen lichamelijke activiteit, passief gedrag en
stralingsgeïnduceerde kortademigheid onderzoeken.
Het verband onderzoeken tussen veranderingen in de longfunctietest, door de
patiënt aangegeven kortademigheid en stralingsgeïnduceerde longtoxiciteit
gebaseerd op CT-score. (aanvullend onderzoek voor stadium III NSCLC patiënten).

Een prospectieve cohort study.

Duur van het onderzoek:
De verwachte duur van de studie is 26 maanden.
De verwachte startdatum is 06-2016.
De laatste inclusie-datum wordt verwacht in 12-2018
De laatste behandeldatum wordt verwacht in 12-2018.
De laatste follow- up periode zal in 12-2019 plaatsvinden.
De statistische analyse van het primaire eindpunt zal in 06-2019 zijn.

Deelname van de patiënt aan de studie kan op elk moment beëindigd worden door
de behandelend arts of de patiënt zelf. De reden voor beëindiging (medische
redenen, persoonlijke beslissingen) moeten gedocumenteerd worden. De patiënt is
echter niet verplicht om een reden door te geven voor het beëindigen van de
deelname.

Patiënten krijgen een standaard (chemo-) radiotherapie en standaard opvolging
volgens het protocol van Maastro-clinic.
Voor deelname aan de studie worden de volgende procedures gevraagd:

Echocardiografie en electrocardiografie bij baseline en 3 maanden na (chemo)
radiatie
Hartonderzoek, inclusief een consult voor het meten van spierkracht, bij
baseline en 3 maanden na (chemo) radiatie
PET-CT scans 3 maanden na (chemo) radiatie
Speeksel monster voor genetisch onderzoek dat opgeslagen zal worden in de
biobank van Maastricht
Bloed monsters, die opgeslagen worden in de biobank van Maastricht, op drie
momenten
Het dragen van bewegingsmeters om lichamelijke activiteit te meten gedurende
vier periodes

Patiënten met stadium III NSCLC zullen deelnemen in een aanvullend deel dat
bestaat uit:
Een longfunctietest
Twee keer een extra consult bij de verpleegkundige voor het in kaart brengen
van spierkracht

De vragenlijsten om de door de patiënt aangegeven toxiciteit te meten (patient
reported outcome (PRO)), worden gebruikt in de standaard klinische praktijk
voor alle longkanker patiënten die behandeld worden bij MAASTRO clinic. Er zijn
geen risico's verbonden aan deelname aan de studie. Alle procedures worden
uitgevoerd met non-investigational products. Patiënten zullen geen direct
voordeel hebben voor zichzelf.
De baseline PET-CT wordt standaard gemaakt ook patiënten die niet deelnemen aan
de studie en de PET-CT scan die extra wordt gemaakt voor de studie zal een
extra dosis geven van 13-16 mSv per scan. Deze dosis is verwaarloosbaar in
vergelijking met de dosis die verkregen wordt met de radiotherapie behandeling.
De contrastvloeistoffen die gebruikt worden bij de PET-CT (deze worden ook in
de klinische praktijk gebruikt) zijn veilig. Contrastreacties kunnen optreden
en variëren van mild tot ernstig, maar ernstige reacties zijn vrij zelden. De
standaard veiligheidsprotocollen die bij het toedienen van contrast zullen ook
voor deze studie gelden.