Een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, dubbeldummy, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen waarin de werkzaamheid en veiligheid worden vergeleken van de behandeling (intraveneus/subcutaan en subcutaan) met 2 dosisschema*s TEV-48125 versus placebo ter preventie van episodische clusterhoofdpijn

Dit is een 13 weken durend onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en
veiligheid van behandeling met 2 dosisschema's fremanezumab versus placebo bij
volwassen patiënten voor de preventie van ECH. Patiënten die schriftelijke
geïnformeerde toestemming geven en een screeningbezoek voltooien (bezoek 1),
zullen beginnen aan een aanloopperiode die minstens 1 week (+3 dagen) zal duren
waarin ze baseline-informatie over hun CH-aanvallen zullen invoeren in een
elektronisch dagboek. Patiënten zullen terugkeren naar het onderzoekscentrum na
het voltooien van de aanloopperiode (bezoek 2 [week 0]) en patiënten die
blijven voldoen aan de vereisten voor deelname zullen worden gerandomiseerd om
test-IMP (fremanezumab 900 mg i.v. of 675 mg s.c. gevolgd door fremanezumab of
placebo 225 mg s.c. elke maand) of placebo-IMP (placebo i.v. en s.c. gevolgd
door enkelvoudige doses placebo s.c. elke maand) te ontvangen. Een EvB-bezoek
zal ongeveer 4 weken na toediening van de laatste dosis IMP plaatsvinden ter
beoordeling van ADA's, de fremanezumab-concentraties, biomarkers en veiligheid.
De werkzaamheid zal worden beoordeeld aan de hand van gegevens van de
CH-aanvallen die tijdens de hele behandelingsperiode in een elektronisch
dagboek worden ingevoerd en de afname van vragenlijsten om de CH-gerelateerde
invaliditeit, de verandering van de kwaliteit van leven, de gezondheidstoestand
en de tevredenheid over de behandeling te beoordelen. De veiligheid van
fremanezumab bij patiënten met CH zal worden beoordeeld aan de hand van vragen
naar bijwerkingen en gelijktijdige medicatie, ECG's, metingen van vitale
functies, klinische laboratoriumtesten, lichamelijke onderzoeken,
injectieplaatsreacties/pijnbeoordelingen, beoordelingen voor anafylaxie en
overgevoeligheid en afname van de e-CSSRS. Daarnaast zal er bloed worden
afgenomen voor analyses van de farmacokinetiek, immunogeniciteit, biomarkers en
farmacogenomica (tenzij de lokale wetgeving dit niet toestaat) en zal urine
worden afgenomen voor een biomarkeranalyse.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is het demonstreren van de
werkzaamheid van fremanezumab in de preventie van ECH bij volwassen patiënten.
* Het primaire werkzaamheidseindpunt van dit onderzoek is de gemiddelde
verandering ten opzichte van de baseline (aanloopperiode) in het gemiddelde
aantal wekelijkse aanvallen van clusterhoofdpijn (CH) gedurende de periode van
4 weken na toediening van de eerste dosis IMP, d.w.z. op basis van gegevens
voor week 0 tot week 4

Een secundaire doelstelling van dit onderzoek is het verder demonstreren van de
werkzaamheid van fremanezumab in de preventie van ECH bij volwassen patiënten.
De secundaire werkzaamheidseindpunten om de werkzaamheid verder te demonstreren
zijn:
* het aandeel patiënten die een reductie van *50% ten aanzien van de baseline
(aanloopperiode) vertonen in het gemiddelde aantal maandelijkse aanvallen van
clusterhoofdpijn (CH) gedurende een periode van 4 weken nadat de eerste dosis
IMP is toegediend, op basis van gegevens voor week 0 tot week 4
* de gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline (aanloopperiode) in
het aantal aanvallen van CH gedurende de periode van 12 weken na toediening van
de eerste dosis IMP, d.w.z. op basis van gegevens voor week 0 tot week 12
* de gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline (aanloopperiode) in
het aantal aanvallen van CH gedurende de periode van 4 weken na toediening van
de derde dosis IMP, d.w.z. op basis van gegevens voor week 8 tot week 12
* de gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline (aanloopperiode) in
het gemiddelde aantal dagen per week met gebruik van specifieke medicatie voor
acute clusterhoofdpijn (geneesmiddelen met triptans en ergot) gedurende een
periode van 12 weken nadat de eerste dosis IMP is toegediend, d.w.z. op basis
van de gegevens voor week 0 tot week 12
* de gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline (aanloopperiode) in
het aantal dagen per week waarin zuurstof wordt toegediend ter behandeling van
ECH gedurende de periode van 12 weken na toediening van de eerste dosis IMP,
d.w.z. op basis van gegevens voor week 0 tot week 12
* beoordeling van de waargenomen vooruitgang van de patiënt, zoals bepaald aan
de hand van Patient Perceived Satisfactory Improvement (PPSI) na 1, 4, 8 en 12
weken nadat de eerste dosis IMP is toegediend in verhouding tot de baseline
(dag 0)

Een secundaire doelstelling van dit onderzoek is het beoordelen van de
veiligheid van fremanezumab bij volwassen patiënten met ECH.
De secundaire veiligheidseindpunten zijn als volgt:
* optreden van bijwerkingen tijdens het verloop van het onderzoek
* resultaten van klinisch laboratoriumonderzoek (serumchemie, hematologie,
coagulatie en urineanalyse) bij elk bezoek
* meting van vitale functies (systolische en diastolische bloeddruk,
temperatuur gemeten in de mond en polsfrequentie) bij elk bezoek. Opmerking: De
zuurstofsaturatie zal gemeten worden in gevallen van vermoeden van anafylaxie
en ernstige overgevoeligheid. De ademhalingsfrequentie zal ook gemeten worden
in deze gevallen, maar niet als standaard vitale functie.
* Bevindingen uit 12-afleidingen-elektrocardiogram (ECG) bij de screening,
baseline en in week 12
* gebruik van gelijktijdige geneesmiddelen tijdens het onderzoek
* klinisch significante veranderingen in lichamelijke onderzoeken, waaronder
het lichaamsgewicht
* beoordelingen van injectieplaatsreacties (d.w.z. erytheem, induratie en
ecchymose) en pijnaanpak op de injectieplaats
* optreden van overgevoeligheidsreacties/ anafylaxie
* zelfmoordgedachten en -gedrag zoals gemeten door de elektronische Columbia
Suicide Severity Rating Scale (eC-SSRS)

Dit is een 13 weken durend multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind,
dubbeldummy, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen waarin de
werkzaamheid en veiligheid wordt vergeleken van behandeling met 2 dosisschema's
fremanezumab versus placebo bij volwassen patiënten voor de preventie van ECH.
Dit onderzoek zal bestaan uit een screeningbezoek, een aanloopfase die 1 week
(+3 dagen) duurt en een 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode.
Tijdens een CH-aanval, mogen patiënten, indien nodig, medicatie voor acute
hoofdpijn innemen om de acute hoofdpijn te behandelen.
Patiënten zullen een screeningbezoek voltooien (bezoek 1) na het geven van
schriftelijke geïnformeerde toestemming en patiënten die in aanmerking komen
zullen beginnen aan een aanloopperiode die minstens 1 week (+3 dagen) zal duren
waarin ze baseline-informatie over hun CH-aanvallen zullen invoeren in een
elektronisch dagboek. Patiënten zullen terugkeren naar het onderzoekscentrum na
voltooiing van de aanloopperiode (bezoek 2 [week 0]). Patiënten die minstens 7
CH-aanvallen hadden tijdens de aanloopperiode en die blijven voldoen aan de
inclusiecriteria (waaronder invoer van informatie over CH-aanvallen in een
elektronisch dagboek waaruit naleving voor het invullen van gegevens blijkt
voor 85% van de dagen tijdens de aanloopperiode) zullen tijdens bezoek 2 (week
0) willekeurig worden toegewezen aan 1 van 3 behandelingsgroepen in een
verhouding van 1:1:1.

Patiënten zullen een screeningbezoek voltooien (bezoek 1) na het geven van schriftelijke geïnformeerde toestemming en patiënten die in aanmerking komen zullen beginnen aan een aanloopperiode die minstens 1 week (+3 dagen) zal duren waarin ze baseline-informatie over hun CH-aanvallen zullen invoeren in een elektronisch dagboek. Patiënten zullen terugkeren naar het onderzoekscentrum na voltooiing van de aanloopperiode (bezoek 2 [week 0]). Patiënten die minstens 7 CH-aanvallen hadden tijdens de aanloopperiode en die blijven voldoen aan de inclusiecriteria (waaronder invoer van informatie over CH-aanvallen in een elektronisch dagboek waaruit naleving voor het invullen van gegevens blijkt voor 85% van de dagen tijdens de aanloopperiode) zullen tijdens bezoek 2 (week 0) willekeurig worden toegewezen aan 1 van 3 behandelingsgroepen in een verhouding van 1:1:1. Om de blindering te behouden tijdens het hele onderzoek, zal het aantal infusen en injecties bij elk bezoek hetzelfde zijn voor alle patiënten, ongeacht de behandelingsgroep waarin ze zijn gerandomiseerd. Alle patiënten zullen dus een i.v. infuus van het test-IMP of placebo-IMP ontvangen gevolgd door 3 s.c. injecties van test-IMP of placebo-IMP tijdens bezoek 2 (week 0) en alle patiënten zullen enkelvoudige s.c. injecties van test-IMP of placebo-IMP ontvangen tijdens bezoeken 3 en 4 (respectievelijk week 4 en 8). Patiënten zullen ook terugkeren voor een bezoek van einde van behandeling (EvB) ongeveer 4 weken na de toediening van de laatste dosis IMP, om de antigeneesmiddelantilichamen (ADA's), de fremanezumab-concentraties, biomarkers en veiligheidsbeoordelingen te evalueren. De doses, schema's en toedieningswegen van fremanezumab die in dit dubbelblind, dubbeldummy, placebogecontroleerd onderzoek worden beoordeeld, werden op basis van 3 sleutelfactoren geselecteerd. Ten eerste: simulaties suggereren dat Cmax de meest significante farmacokinetische parameter is voor de werkzaamheid van fremanezumab (bij migraine). Omdat CH als een van de meest ernstige vormen van pijn wordt beschouwd die een persoon kan ervaren, zijn behandelingen die snelle en blijvende verlichting (d.w.z. voor de duur van de clusterperiode) een prioriteit voor deze patiëntenpopulatie. Ten tweede: de biologische aard van de ziekte zorgt ervoor dat behandelingen neuronen van de derde orde ongevoelig maken, maar niet die van de tweede orde (zoals het geval is bij migraine), wat suggereert dat hoge concentraties van blokkade bij neuronen van de eerste orde noodzakelijk zouden zijn. Ten derde: het gunstige veiligheidsprofiel van het geneesmiddel en de berekende veiligheidsmarges die op modellen en simulaties zijn gebaseerd, en ook de klinische en niet-klinische veiligheidsgegevens over blootstelling, suggereren dat de voorgestelde doses, schema's en toedieningswegen geen veiligheidsproblemen zullen veroorzaken. In het huidige onderzoek worden er hoge doses gepland voor de eerste dosis (900 mg i.v. of 675 mg s.c.) om een snelle respons op te leveren, met name na i.v. infuus waarbij hogere piekplasmaconcentraties (Cmax) over het algemeen optreden tijdens of kort na het eind van het infuus (mediane tmax-waarden van 1,0 tot 5,0 uur na het begin van het i.v. infuus) in vergelijking met 96 tot 108 uur na de dosis voor s.c. injecties. De 2 vormen van oplaaddosis zullen gegevens opleveren die het voordeel zullen bevestigen van ofwel de i.v. of de s.c. toediening als oplaaddosis. Maandelijkse doses van 225 mg fremanezumab werden aan de aanvankelijke dosis van 900 mg i.v. toegevoegd voor het instandhouden van de werkzaamheid. Op basis van modellen zou het gebruik van een oplaaddosis ervoor moeten zorgen dat patiënten sneller de steady-state bereiken. De dosis van 675 mg s.c. elke drie maanden in deze ECH-populatie zal het mogelijk maken om een enkelvoudige behandelingsdosis te beoordelen, rekening houdend met de periodes van remissie die horen bij deze vorm van CH.

Risico's van het onderzoeksgeneesmiddel
Zoals alle geneesmiddelen kan fremanezumab ook bijwerkingen veroorzaken, hoewel
niet iedereen daar last van krijgt. De mogelijke ongemakken, bijwerkingen en
risico's van behandeling met fremanezumab zijn niet allemaal bekend. Over het
algemeen wordt dit geneesmiddel goed verdragen. In totaal hebben 484
proefpersonen/patiënten (118 gezonde proefpersonen en 366 patiënten met
migraine) behandeld met minstens 1 dosis TEV-48125 in eerdere klinische
onderzoeken. Er zijn ook 5 andere lopende klinische onderzoeken met het
onderzoeksgeneesmiddel voor migraines. In deze rubriek worden de meest
voorkomende bijwerkingen beschreven bij proefpersonen die werden behandeld met
fremanezumab :

- Irritaties/reacties op de plaats waar bij enkele patiënten fremanezumab via
een onderhuidse injectie werd toegediend:
* erytheem op de injectieplaats (roodheid van de huid dat vaak wijst op een
infectie of ontsteking) - (15 patiënten die fremanezumab kregen toegediend, en
5 patiënten die een placebo kregen toegediend).
* pijn op de injectieplaats - (38 patiënten die fremanezumab kregen
toegediend, en 13 patiënten die een placebo kregen toegediend).
* jeuk op de injectieplaats - (7 patiënten die fremanezumab kregen toegediend,
en 0 patiënten die een placebo kregen toegediend).
* dermatitis op de injectieplaats (ontsteking van de huid) - (3 patiënten die
fremanezumab kregen toegediend, en 0 patiënten die een placebo kregen
toegediend).
* geneesmiddelenovergevoeligheid (werd vastgesteld bij één patiënt die
fremanezumab intraveneus kreeg toegediend (reactie op het infuus), en bij één
patiënt die fremanezumab via een onderhuidse injectie kreeg toegediend).

- Reactie door het infuus bij patiënten die fremanezumab intraveneus kregen
toegediend:
* pijn op de toedieningsplaats
* reactie door het infuus

Andere gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn, rugpijn en infecties van de
bovenste luchtwegen. Mogelijke risico*s van inname van het
onderzoeksgeneesmiddel omvatten perivasculaire ontsteking, ontwikkeling van
antidrug-antilichamen (ADA*s), verhoogde concentratie leverenzymen en
cardiovasculaire effecten (bv. op de bloeddruk, de hartslag, enz.).

Andere geneesmiddelen die samen met fremanezumab worden genomen, kunnen de
kans op ongewenste effecten verhogen. Het risico is afhankelijk van hoeveel u
van ieder medicijn elke dag inneemt, en hoelang u de medicijnen samen inneemt.
Als uw onderzoeksarts voorschrijft deze medicijnen regelmatig in te nemen, moet
u zich nauwgezet aan dat voorschrift houden.

Zoals in het geval van infusie van een ander geneesmiddel van deze klasse is er
het met het infuus gerelateerde risico op koorts, hoofdpijn, misselijkheid,
braken of lage bloeddruk.

Risico's van bloedafname
Tijdens dit onderzoek wordt bloed afgenomen. Via een naald in een ader in uw
arm wordt een klein bloedmonster afgenomen. Hoewel één bloedafname meestal
voldoende is, kan het nodig zijn een tweede bloedmonster af te nemen als de
eerste afname niet is gelukt. Het afnemen van bloedmonsters kan leiden tot
flauwvallen en enige pijn en/of een blauwe plek op de plaats op uw arm waar het
bloed werd afgenomen. In zeldzame gevallen kan er een infectie optreden.

Uw zwangerschap of die van uw partner
Informatie voor vrouwen:
Het is onbekend welke risico's zwangere vrouwen of ongeboren baby's lopen door
het gebruik van TEV-48125. Daarom moeten vrouwen voorafgaand aan het onderzoek
en net voor toediening van TEV-48125 een zwangerschapstest ondergaan. Vrouwen
die zwanger zijn of borstvoeding geven, mogen niet deelnemen aan dit onderzoek.
Vrouwen mogen tijdens dit onderzoek niet zwanger raken. Als u een vrouw in de
vruchtbare leeftijd bent, moet u tijdens dit onderzoek en tot 7,5 maand na de
laatste dosis een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken.
Bepaalde geneesmiddelen (bijvoorbeeld antibiotica) kunnen een effect hebben op
hormonale voorbehoedsmiddelen, waardoor deze niet goed werken. Vertel uw
onderzoeksarts welke overige geneesmiddelen u gebruikt.

Informatie voor mannen:
Mannen moeten er rekening mee houden dat hun partner tijdens het onderzoek niet
zwanger mag worden. Vertel dit aan uw partner.
De effecten van het onderzoeksgeneesmiddel op het mannelijke
voortplantingsstelsel zijn op dit moment onbekend. Tijdens het onderzoek en
gedurende 7,5 maand na beëindiging ervan moet u een anticonceptiemethode
gebruiken.