PiSARRO: activering van het p53 Suppressorgen in Recidiverend Hooggradig Sereus Ovariumcarcinoom, een fase Ib/II onderzoek van systemische carboplatine gepegyleerd liposomaal doxorubicine hydrochloride chemocombinatietherapie met of zonder APR-246

1. Beoordeling van de opgeslagen secties van het originele FFPE-monster door een gynaecologisch patholoog waarbij de diagnose van hooggradige sereuze eierstokkanker, hooggradige sereuze peritoneale kanker of primaire eileiderkanker, en een positieve IHC-kleuring voor p53 worden bevestigd op basis van de gedefinieerde norm (zoals beschreven in de laboratoriumhandleiding). Gevallen waarbij een positieve p53-kleuring niet wordt bevestigd, worden niet in de studie opgenomen.;2. Radiologisch bevestigde ziekteprogressie tussen 6 en 24 maanden na een eerste of tweede behandeling met platina.;3. Ten minste één (RECIST v1.1) meetbare laesie.;4. Adequate orgaanfunctie voorafgaand aan de opname in de studie:
a) Beenmergreserve:
* Absolute aantal neutrofielen (ANC) * 1,5 x109/l,
* Trombocyten * 100 x109/l,
* Hemoglobine * 9 g/dl.
b) Lever:
* Totaal bilirubine < 1,5 x BGN,
* ALT en AST < 2,5 x BGN.
c) Nieren:
* Berekende creatinineklaring > 30 ml/min.
d) Elektrolyten
* Kalium binnen het door de instelling gehanteerde normale bereik.;5. Toxiciteiten van eerdere behandelingen tegen kanker, met uitzondering van alopecia, moeten zijn hersteld tot graad 1 (zoals gedefinieerd door CTCAE versie 4.0). Chronische stabiele perifere neuropathie van graad 2 als gevolg van neurotoxiciteit van eerdere behandelingen mag per individueel geval door de hoofdonderzoeker in overweging worden genomen.;6. Voor vruchtbare vrouwen: voorafgaand aan de behandeling een negatieve zwangerschapstest in serum.;7. Voor vruchtbare vrouwen: bereid zijn een effectieve vorm van anticonceptie (zie hieronder) te gebruiken gedurende de chemotherapie en gedurende ten minste zes maanden daarna.;Effectieve anticonceptiemethoden zijn: (bij gebruik van hormonale anticonceptie moet deze methode worden aangevuld met een barrièremethode, bij voorkeur een mannencondoom).;* Gecombineerde (met oestrogeen en progestageen) hormonale anticonceptie die gericht is op remming van de ovulatie:
o Oraal
o Intravaginaal
o Transdermaal;* Hormonale anticonceptie met alleen progestageen die gericht is op remming van de ovulatie:
o Oraal
o Injecteerbaar
o Implanteerbaar
* Spiraaltje
* Spiraaltje met hormoonafgifte
* Bilaterale occlusie van de eileiders
* Een partner die een vasectomie heeft ondergaan
* Volledige seksuele onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gekozen en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, sympto-thermische, post-ovulatiemethode), verklaring van onthouding voor de duur van een studie en terugtrekking zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
* Mannencondoom met spermicide (een vrouwencondoom en een mannencondoom mogen niet samen worden gebruikt);8. ECOG-prestatiestatus van 0 tot 1 (Bijlage I).;9. 18 jaar of ouder.;10. Schriftelijke geïnformeerde toestemming die voorafgaand aan de screeningsprocedures en in overeenstemming met nationale, lokale en institutionele richtlijnen verkregen is.;11. De patiënt heeft alle beschikbare behandelingen ondergaan, inclusief een operatie, en wordt beschouwd als een geschikte kandidaat voor het krijgen van carboplatine/PLD (gepegyleerd liposomaal doxorubicine).

1. Eerdere blootstelling aan cumulatieve doses doxorubicine >400 mg/m2 of epirubicine >720 mg/m2.;2. Een bevestigde cardiale voorgeschiedenis van één van de volgende:;a. Myocardinfarct binnen zes maanden voorafgaand aan opname in de studie,;b) Hartfalen klasse II of erger zoals gedefinieerd door de NYHA (New York Heart Association) (Bijlage II),;c) Een voorgeschiedenis van een erfelijke vorm van lange QT-syndroom,;d) Klinisch significante pericardiale ziekte,;e) Elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie,;f) Symptomatische atriale of ventriculaire aritmieën die niet met geneesmiddelen onder controle kunnen worden gehouden,;g) QTc * 480 msec berekend op basis van een enkele ECG-registratie of een gemiddelde van 3 ECG-registraties met gebruikmaking van Fridericia*s correctie (QTcF = QT/RR0,33),;h) Bradycardie (< 40 spm),;i) Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < de ondergrens van de normaalwaarde van de instelling zoals bepaald door middel van een ECHO.;3. Zware buikoperatie of buikvliesontsteking binnen 6 weken voorafgaand aan de studiebehandeling.;4. Niet verholpen darmobstructie, sub-occlusieve aandoening of de aanwezigheid van hersenmetastasen.;5. Een voorgeschiedenis van ongecontroleerde allergische reacties op carboplatine, platina-houdende verbindingen of mannitol en/of overgevoeligheid voor PLD of voor een van de hulpstoffen.;6. Niet in staat om beeldvorming middels CT-scan of MRI te ondergaan.;7. Bewijs van andere medische aandoeningen (zoals psychiatrische aandoeningen, infectieziekten, neurologische aandoeningen, resultaten van lichamelijk onderzoek of laboratoriumbepalingen) die de geplande behandeling mogelijk kunnen verstoren, de therapietrouw van de patiënt kunnen beïnvloeden of die leiden tot een verhoogd risico op behandelingsgerelateerde complicaties bij de patiënt.;8. Borstvoeding geven.;9. Gelijktijdig optredende maligniteit die behandeling vereist (met uitzondering van niet-invasief carcinoom of carcinoom in situ).;10. Patiënten die gelijktijdig een behandeling met levende vaccins nodig hebben of ondergaan.;11. Patiënten die gelijktijdig een behandeling met fenytoïne nodig hebben of ondergaan.;12. Bekende HIV-positieve status, actieve hepatitis B- of C-status.;13. Ondergaat gelijktijdig (of binnen 4 weken voorafgaand aan de opname in de studie) een anti-kankertherapie, immunotherapie, radiotherapie of een aanvullende anti-kankertherapie; of een therapie die beschouwd wordt als zijnde experimenteel (d.w.z. gebruikt voor niet goedgekeurde indicatie(s) en in de context van een wetenschappelijk onderzoek). Ondersteunende zorgmaatregelen zijn toegestaan.;14. Patiënten die niet op regelmatige basis kunnen worden gevolgd ongeacht de reden (geografisch, familiegebonden, sociaal, psychologisch, verblijft in een instelling zoals een gevangenis vanwege een rechterlijke beslissing of administratieve maatregel). Patiënten die afhankelijk zijn van de opdrachtgever/CRO, het centrum waar de studie plaatsvindt of de onderzoeker.
15. Het gebruik van een gelijktijdige behandeling met QT/QTc verlengende geneesmiddelen.