Ziektemechanismen en markers voor niet-alcoholische steatohepatitis in een populatie met niet-alcoholische vetleverziekte: een prospectief cohort met biobank.

Niet-alcoholische vetleverziekte (NAFLD; non-alcoholic fatty liver disease) is
de belangrijkste leverziekte in de westerse maatschappij met een prevalentie
van 20-30%. De aandoening wordt veroorzaakt door de veranderde levensstijl met
verminderde lichaamsbeweging en een hoogcalorisch voedingspatroon en is
geassocieerd met overgewicht en obesitas in 50-100%.
NAFLD wordt omschreven als de hepatische component van het metabool syndroom en
omvat goedaardige leververvetting (simpele steatose), en niet alcoholische
steatohepatitis (NASH; non-alcoholic steatohepatitis). De meerderheid van de
patiënten met NAFLD heeft simpele steatose, ongeveer 15-30% van de patiënten
ontwikkelt NASH, dit kan leiden tot fibrose, levercirrose en leverkanker. De
meeste patiënten met NAFLD hebben geen tot weinig symptomen; de symptomen die
optreden zijn aspecifiek. Dit kan leiden tot een asymptomatische progressie van
simpele steatose naar NASH en uiteindelijk lever gerelateerde morbiditeit en
mortaliteit.
NASH is een chronische systemische inflammatoire ziekte met een multifactoriële
etiologie. In de pathogenese van simpele steatose naar NASH speelt oxidatieve
stress een cruciale rol en is waarschijnlijk een essentiële stap in de
initiatie en progressie naar de inflammatoire toestand.
Genetische gevoeligheid, geactiveerd buikvetweefsel met secretie van
adipocytokines, veranderde intestinale microbiota en verhoogde intestinale
permeabiliteit zijn betrokken in de pathogenese maar hun exacte rol in de
progressie van simpele steatose naar NASH moet nog verder onderzocht worden.
Meer inzicht in de verschillende factoren die bijdragen aan het ontstaan van
NASH in patiënten met simpele steatose, moet verkregen worden met het oog op
(vroeg)diagnostiek en therapie en het verminderen van het risico op
gecompliceerde NASH (fibrose en cirrose) en leverkanker.

Het doel van deze prospectieve cohort studie met biobank is: 1. in een
cross-sectionele opzet (a) het vaststellen welke factoren geassocieerd zijn met
de aanwezigheid van NASH in een populatie van NAFLD patiënten en (b) het
identificeren en valideren van niet-invasieve markers om patiënten met NASH te
karakteriseren. 2. in een longitudinale opzet (a) het vaststellen van
determinanten die bijdragen aan de ontwikkeling en progressie van NASH in
patiënten met simpele steatose, en (b) het identificeren en valideren van
niet-invasieve markers om patiënten met NASH te karakteriseren.
De specifieke rol van de verschillende factoren; metabool, systemisch en lokaal
inflammatoir, intestinaal (microbiota en barrière functie) en/of leefstijl,
zullen bestudeerd worden in een cross-sectionele en longitudinale opzet.
Daarnaast zullen non-invasieve markers geassocieerd met NASH in een cohort van
NAFLD patiënten onderzocht worden.

Maastricht Groep
Een cohort studie, met zowel een cross-sectioneel als een longitudinaal deel,
van personen met obesitas en bewezen niet-alcoholische vetleverziekte (o.b.v.
beeldvorming en/of biopt). Kandidaten zullen geworven worden via de polikliniek
hepatologie en endocrinologie van het MUMC en een tweedelijns obesitaskliniek,
CO-EUR. Daarnaast vindt de werving plaats bij de Interne geneeskunde/MDL van
het Zuyderland Medisch Centrum en in de huisartsenpratijk. De meerderheid van
de deelnemers heeft reeds/zal in klinische setting beeldvorming of leverbiopt
ondergaan. Het ligt in de lijn der verwachting dat ongeveer 33% van de
patiënten een MRI zal moeten ondergaan in het kader van de studie. Personen met
een verdenking op NAFLD wordt gevraagd een CAP meting te ondergaan om de
diagnose te stellen, voordat andere metingen uitgevoerd zullen worden.

Alle deelnemers zal gevraagd worden vragenlijsten (o.a. demografische
kenmerken, klinische gegevens, SF-36, GAD-7 en PHQ-9, FFQ, SQUASH, Baecke) in
te vullen en anthropometrische data zullen verzameld worden. Daarnaast zal
bloed, faeces, urine en uitgeademde lucht verzameld worden en een fibroscan en
DEXA-scan zullen uitgevoerd worden. Optioneel zullen patiënten gevraagd worden
deel te nemen aan een darmdoorlaatbaarheid test.
Deelnemers zullen uitgenodigd worden om na 5 en 10 jaar opnieuw deel te nemen
aan boven beschreven gegevensverzameling en onderzoeken, om factoren te vinden
die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van NASH in een groep met
simpele steatose bij baseline en de ontwikkeling van (extra)hepatische
complicaties in de groep met NASH bij baseline.
De tijdsbelasting wordt berekend op gemiddeld 5 uur; de vragenlijsten kunnen
thuis ingevuld worden; een extra bezoek aan het ziekenhuis zal gepland worden
om de verschillende onderzoeken uit te voeren. In geval van deelname aan de
intestinale permeabiliteitstest zal de deelnemer 24 uur lang de urine moeten
verzamelen.

Multicenter Groep
Een cohort studie, met zowel een cross-sectioneel als een longitudinaal deel,
van personen met obesitas en bewezen niet-alcoholische vetleverziekte (o.b.v.
beeldvorming en/of biopt). Kandidaten zullen geworven worden via de polikliniek
hepatologie en endocrinologie van het Universitair Medisch centrum (LUMC),
Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) en Medisch Spectrum Twente (MST).
In deze groep zullen alleen patiënten die in klinische setting reeds bekend
zijn met NAFLD geïncludeerd worden. De volgende metingen zullen uitgevoerd
worden bij deelnemers van de multicenter groep: verzameling anthropometrische
data, bloed, faeces en urine. Tevens zal een fibroscan worden uitgevoerd.
Deelnemers zullen uitgenodigd worden om na 5 en 10 jaar opnieuw deel te nemen
aan boven beschreven gegevensverzameling en onderzoeken, om factoren te vinden
die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van NASH in een groep met
simpele steatose bij baseline en de ontwikkeling van (extra)hepatische
complicaties in de groep met NASH bij baseline.

De onderzoeken, het verzamelen van gegevens en lichaamsmateriaal zal met de
deelnemer gepland worden. Het verzamelen van anthropometrische data,
handknijpkracht, bloed, urine, ontlasting en uitgeademde lucht, en de fibroscan
zullen uitgevoerd worden tijdens studie bezoek 1 (na een pre-visit voor het
ondertekenen van het toestemmingsformulier). De deelnemer kan de vragenlijsten
thuis invullen en de ingevulde formulieren meebrengen tijdens het eerste studie
bezoek aan het ziekenhuis. De DEXA-scan zal gepland worden in overleg met de
deelnemer. Een MRI-scan is nodig bij een klein deel van de deelnemers. Indien
mogelijk, zullen de DEXA-scan, en indien van toepassing de MRI-scan, op
dezelfde dag gepland worden als studie bezoek 1. De darmdoorlaatbaarheid test
zal thuis uitgevoerd worden door deelnemers die hiervoor toestemming hebben
gegeven. In een deel van de mogelijke deelnemers zal eerst een CAP meting
uitgevoerd worden om de diagnose NAFLD te stellen.

Er worden geen bijwerkingen verwacht van de verschillende onderzoeken, behalve
wellicht een kleine blauwe plek van de bloedafname. Drie-zeven buisjes bloed
(21-38.5 ml) zullen afgenomen worden in het kader van dit onderzoek; indien
mogelijk wordt dit gecombineerd met een reguliere bloedafname in het kader van
patiëntenzorg. De stralenbelasting tijdens een DEXA scan is zeer laag en is
vergelijkbaar met een enkele vliegreis naar Amerika. Hiervan worden geen
bijwerkingen verwacht.
De tijdsbelasting geassocieerd met deelname wordt geschat op: 90 minuten voor
het invullen van de vragenlijsten, 2 uur voor studie bezoek 1
(anthropometrische data, lichaamsmateriaal verzamelen en uitvoeren fibroscan)
en 15-30 minuten voor de DEXA-scan. Een MRI-scan zal 45-60 minuten in beslag
nemen. In het kader van de darmdoorlaatbaarheidstest zal gedurende 24 uur urine
verzameld moeten worden.
In het geval van een toevalsbevinding, kan de wetenschap van deze bevinding het
welzijn van de deelnemer negatief beïnvloeden. Echter, vroege detectie heeft
vaak een gunstige uitwerking op het ziekteverloop en maakt vroeg ingrijpen
mogelijk.