Onderzoek naar de verscheidenheid d.m.v. biomarkers bij type 1 diabetes: een geïntegreerde benadering van klinische en metabole fenotypering van mensen met al langer bestaande type 1 diabetes

Type 1 diabetes is een auto-immuunziekte met een veel heterogener beeld dan tot
nu toe werd gedacht. Dit zou kunnen verklaren waarom interventiestudies om de
ziekte te remmen of te genezen maar beperkt succesvol zijn geweest. Bij
interventiestudies aan het begin van de ziekte worden nog steeds patiënten van
verschillende leeftijd en met verschillende pathofysiologische parameters in
een studiegroep gecombineerd, ondanks duidelijke verschillen in de ernst van de
klinische symptomen, auto-immuunwaarden, de ernst van metabole ontregeling bij
het ontstaan van de ziekte, HbAc1 (hoog vs. laag, als gevolg van een lange vs.
korte preklinische fase), etc.. Hoewel dergelijke studies geen overall benefit
lieten zien, zijn er vaak wel gunstige effecten waargenomen in subgroepen van
patiënten. Voor nieuwe studies is het dan ook belangrijk om de heterogeniteit
van type 1 diabetes in kaart te brengen. Door een betere stagering van de
ziekte en selectie van patiënten kunnen in de toekomst nieuwe, op de persoon
gerichte therapieën worden ontwikkeld. In voorgaande studies zijn voorbeelden
van deze heterogeniteit bij nieuw gediagnosticeerde type 1 diabetes patiënten
aangetoond, zowel met klinische als immunologische parameters. Uit deze studies
bleek ook dat hormonen, zoals glucagon, GLP-1 en pro-insuline, een belangrijke
invloed hebben op de duur van de remissiefase.
Door middel van biomarkeronderzoek willen we verschillen in hormonale,
immuun-/ontstekingsmarkers, metabole markers en (epi)genetische factoren
bestuderen van patiënten met al langer bestaande (tenminste 5 jaar) diabetes.
In beide centra, het UMCG en Diabeter, zijn uitgebreide klinische gegevens over
de gehele behandelperiode van de patiënten beschikbaar. Door deze geïntegreerde
aanpak van klinische en metabole fenotypering willen we de klinische
heterogeniteit van type 1 diabetes in kaart brengen.

Doel van dit onderzoek is de heterogeniteit van type 1 diabetes in kaart te
brengen d.m.v. biomarkeronderzoek naar bestaande en nieuwe biomarkers.
Hiertoe wordt een groep van 600 patiënten met tenminste 5 jaar type 1 diabetes
3 jaar achtereen gevolgd. Door het identificeren van klinisch relevante
biomarkers kan de huidige stagering en fenotypering van patiënten worden
verbeterd en kan de klinische heterogeniteit tussen groepen patiënten en de
respectieve veranderingen tijdens langdurige T1D worden vergeleken. Dit is
essentieel voor succesvolle interventiestudies in de toekomst en de
ontwikkeling van nieuwe therapieën, zowel voor behandelingen die gericht zijn
op het verminderen van betacelschade, als voor behandelingen die beogen de
glycaemische controle te verbeteren, complicaties te verminderen en de
klinische uitkomst te verbeteren.

Het onderzoek bestaat uit de volgende onderdelen:
1. Longitudinaal en cross-sectioneel biomarkeronderzoek naar de verscheidenheid
van type 1 diabetes dat de komende 3 jaar bij 600 patiënten (vanaf 16 jaar) met
tenminste 5 jaar type 1 diabetes wordt uitgevoerd. De focus ligt op hormonale,
immuun-/ontstekings- en metabole markers.
2. Detailonderzoek: Mixed Meal Tolerance Test (2x in 3 jaar) bij een subgroep
van 150 patiënten, waarvan 75 met een korte (<15 jaar) diabetesduur en 75 met
een lange diabetesduur (>15 jaar). Met deze test kan een goed beeld verkregen
worden van het glucoseregelsysteem (insuline, glucagon, GLP-1 etc.) en
nauwkeurig worden bepaald of iemand (weer) eigen insuline aanmaakt.

1. Bloedafname (maar samen met gewone bloedafname voor het reguliere jaarlijkse
*groot onderzoek*). Beperkt risico op pijn, blauwe plek. Het afgenomen volume
is beperkt (114 ml in 3 jaar) en geeft geen problemen bij (jong)volwassenen.
2. MMTT: idem als bloedafname. Het inbrengen van de infuuskatheter is geen
risicovolle handeling. Wel kan het als vervelend worden ervaren dat deze 2,5
uur in de arm moet blijven zitten. Ook kan het nuchter moeten zijn (vanaf 24.00
uur de nacht voor de test) als vervelend worden ervaren. Na het drinken van de
mixed meal stijgt de bloedsuiker en sommige mensen hebben daar last van. In
totaal wordt bij de MMTT 90 ml bloed afgenomen. Deze hoeveelheid is binnen
redelijke normen en geeft geen problemen.
3. Het bewaren van gegevens en lichaamsmateriaal (waaronder DNA) voor later
onderzoek kan als een potentieel risico worden gezien. Met de technische
mogelijkheden die er zijn ten aanzien van bescherming van opslag van gegevens
en lichaamsmateriaal, mede gezien de ervaring in de onderzoeksgroep (Prof.
Wolffenbuttel UMCG is betrokken bij het Parelsnoer Initiatief en LifeLines),
achten wij dit risico beperkt. Wij volgen het reglement van het PSI en
Lifelines om de vertrouwelijkheid van de gegevens/het lichaamsmateriaal en
verantwoord gebruik hiervan te waarborgen.