Een niet-vergelijkend, open-label, Multi-cohorte fase 2-onderzoek, één behandelingsgroep, naar nivolumab (BMS-936558) bij proefpersonen met klassiek hodgkinlymfoom (classical Hodgkin Lymphoma, cHL) na het falen van autologe stamceltransplantatie (ASCT)

Kanker van het lymfestelsel wordt lymfoom genoemd. Er zijn twee hoofdtypen
lymfomen: Hodgkinlymfoom (HL)
en niet-Hodgkinlymfoom. Van deze twee typen komt HL veel minder vaak voor; maar
1 op de 5 van alle lymfomen is HL. Het wordt gekenmerkt door de aanwezigheid
van ReedSternbergcellen.
De meeste cellen in HL-tumorweefsel zijn een gemengde combinatie van
verschillende lymfoïde cellen, waaronder regulerende T-cellen en macrofagen. De
herziene classificatierichtlijnen uit 2008 van de wereldgezondheidsorganisatie
(World Health Organisation, WHO) erkennen twee histologische typen: nodulair
lymfocyt predominant, waartoe ongeveer 5% van alle gevallen van HL behoren, en
*klassiek* HL (classical HL, cHL) waartoe de overige gevallen worden gerekend.
In 2013 schatte het "National Cancer Institute" in de VS dat 9.290 mannen en
vrouwen met HL zouden worden gediagnosticeerd en 1.180 aan HL zouden
overlijden. De prevalentie van HL in de VS in 2013 werd geschat op 181.928.
De behandeling van beperkt stadium cHL is aanzienlijk verbeterd sinds is
gestart met combinatietherapie, waarbij de behandeling bij ongeveer 10% van de
patiënten niet slaagt. Echter, ongeveer 30% van de patiënten die zich melden
met nieuw gediagnosticeerd cHL lijden aan de ziekte in een gevorderd stadium
(stadia IIB IV).
Verbeteringen in het gebruik van gecombineerde chemotherapie en radiotherapie
in het gevorderde stadium van nieuw gediagnosticeerd cHL hebben geleid tot
duurzame remissiepercentages van ongeveer 60% tot 80%. Een aanzienlijk deel van
de patiënten met cHL geneest echter niet; tot 10% van de patiënten met cHL in
een gevorderd stadium bereikt geen initiële remissie, en 30% van de reagerende
patiënten krijgt daarna een recidief. De standaardzorg voor patiënten met
gerecidiveerd en refractair cHL is intensieve salvagechemotherapie, gevolgd
door autologe stamceltransplantatie (Autologous Stem Cell Transplant, ASCT),
wat kan leiden tot langdurige remissie bij ongeveer 50% van de patiënten.
Helaas ervaart de resterende 50% van de ASCT-patiënten geen langdurige
ziektecontrole, met een gemiddelde totale overleving van ongeveer 27 maanden.
De prognose blijft met name bijzonder slecht voor patiënten die recidiverende
of progressieve cHL ervaren binnen één jaar na ASCT, waarbij de gemiddelde
overlevingstijd ongeveer 1,2 jaar is. In een aantal kleine klinische
onderzoeken zijn verschillende stoffen onderzocht in de ASCT recidiverende
cHL-populatie, met in alle gevallen slechte resultaten.
Ondanks bemoedigend hoge responspercentages op een salvagegeneesmiddel met de
naam brentuximab vedotin (momenteel met voorwaardelijke goedkeuring van de
EMEA), blijft het langdurig onder controle houden van de ziekte een uitdaging
voor patiënten met klassiek Hodgkinlymfoom, omdat slechts een kleine proportie
patiënten een volledige respons kan handhaven. Bovendien kan de
verdraagbaarheid van brentuximab een toenemende reden tot bezorgdheid zijn bij
oudere patiënten, bij wie hogere percentages anemie en perifere neuropathie
zijn gemeld. Voor de jongere, de relatief jonge en de verder gezonde populatie
met cHL bij wie een recidief is opgetreden na ASCT, resteert nog een dringende
onbeantwoorde behoefte aan verbeterde salvagetherapie.
De recente ontwikkeling van monoklonale antilichamen (antilichamen die zijn
gesynthetiseerd in een laboratorium, gemaakt om zich te richten op specifieke
beschadigde cellen van het lichaam) voor gericht gebruik bij de behandeling van
kanker heeft significante, gedocumenteerde verbeteringen getoond in de
verlenging van de totale overlevingsduur bij patiënten, en ook de verlenging
van de tijd die het kost voordat de kanker verslechtert (progressievrije
overleving [Progression Free Survival, PFS]) bij verscheidene andere typen
kanker.
Nivolumab, een monoklonaal antilichaam waarvoor geen vergunning is verleend, is
momenteel onder ontwikkeling bij Bristol Myers Squibb voor de behandeling van
kanker (renaal, melanoom, NSCLC en lymfoom). In een lopend fase I-onderzoek bij
proefpersonen met recidiverende hematologische maligniteiten (CA209039), heeft
nivolumab voorlopige activiteit getoond bij proefpersonen met cHL (23
behandelde cHL-patiënten). Nivolumab is tot nu toe goed verdragen, met een
gunstig veiligheidsprofiel. Het heeft ook aangetoond dat het als het
afzonderlijk als monotherapie wordt gebruikt niet alleen het objectieve
tumorresponspercentage (de mate waarin de tumor is geslonken na het krijgen van
de behandeling) kan verhogen, maar ook de progressievrije overleving van
patiënten vergeleken met de huidige onder de standaardzorg vallende
chemotherapie.
Bij een gezond persoon valt het immuunsysteem (in dit geval in de vorm van
T-cellen) elke cel aan die het als abnormaal of vreemd herkent. Als het
menselijk lichaam is gestopt met het aanvallen van de abnormale cellen of het
vreemde lichaam, stuurt het immuunsysteem een signaal (of checkpoint) naar zijn
T-cellen om de aanval uit te schakelen. Dit signaal/checkpoint of *uit-
schakelaar* is een eiwit met de naam PDL1 (PD=Programmed Death [geprogrammeerde
dood]). Aangezien kankercellen abnormale of vreemde eiwitten op hun oppervlak
tonen, wordt verwacht dat het immuunsysteem deze technisch gezien ook zou
moeten aanvallen. Van kankercellen is echter ook bekend dat ze hun oppervlak
bedekken met de PDL1 *uit-schakelaar*. De PDL1 op kankercellen hecht (bindt)
zich aan een eiwit dat wordt gevonden op het oppervlak van de aanvallende
T-cellen van het lichaam. Dit eiwit wordt PD1 genoemd. Als deze twee eiwitten
binden of zich aan elkaar aansluiten, wordt de *uit-schakelaar* geactiveerd en
schakelt deze de T-cel uit. Daardoor kunnen de kankercellen blijven groeien
zonder dat ze door het immuunsysteem van het lichaam worden gedetecteerd, omdat
de kankercellen zorgen dat de T-cellen hun werk niet meer kunnen doen (namelijk
het bestrijden van vreemde lichamen). Nivolumab is een geneesmiddel dat bestemd
is voor directe binding aan het PD1-eiwit op het T-celoppervlak van het
lichaam, wat het effectief beschermt of zorgt dat het stopt met binden aan de
PDL1-schakelaar op het oppervlak van kankercellen. Nivolumab staat de T-cellen
toe om normaal te blijven functioneren en mogelijk door te gaan met het
bestrijden van de kanker.
Bij dit onderzoek zal specifiek worden geprobeerd antwoord te geven op de vraag
of nivolumab klinisch profijt toont in totaal tumorresponspercentage bij
patiënten met klassiek Hodgkinlymfoom.

De belangrijkste onderzoeksvraag is of de toediening van nivolumab al dan niet
het "totale responspercentage" (Overall Response Rate, ORR) verhoogt bij
patiënten met klassiek Hodgkinlymfoom bij wie de ziekte progressie heeft
vertoond of bij wie sprake is van een recidief na autologe
stamceltransplantatie (Autologous Stem Cell Transplant, ASCT) en al dan niet
eerdere behandeling met brentuximab hebben ondergaan na hun transplantatie.
(Totaal responspercentage: Het percentage patiënten bij wie de kanker na
behandeling kleiner wordt of verdwijnt, zoals beoordeeld met gebruikmaking van
de herziene criteria van de "International Working Group" (IWG) voor
kwaadaardige lymfomen (IWG-criteria 2007).
De secundaire doelstellingen van het onderzoek omvatten:
-Kijken naar de duurzaamheid van de respons op behandeling met nivolumab,
d.w.z. hoe lang de respons op de behandeling voortduurt.
-Beoordelen van het 'volledige responspercentage' (Complete Response Rate,
CRR), d.w.z. het percentage patiënten die een 'volledige respons' bereiken. Bij
een volledige respons zijn alle tekenen en symptomen van kanker verdwenen. Dit
betekent echter niet altijd dat de kanker is genezen.
-Beoordelen van het 'partiële responspercentage' (Partial Response Rate, PRR),
d.w.z. het percentage patiënten die een 'partiële respons' bereiken. Bij een
partiële respons kunnen alle tekenen en symptomen van kanker verdwenen zijn.
Dit betekent echter niet altijd dat de kanker is genezen.
-Kijken naar het "totale responspercentage" (Overall Response Rate, ORR), op
basis van beoordelingen van de onderzoeker.

Verkennende doelstellingen
• Het beoordelen van de progressievrije overleving (Progression Free Survival,
PFS) op grond van IRRC-beoordeling
• Het beoordelen van de totale overleving (Overall Survival, OS)
• Het beoordelen van de totale veiligheid en verdraagbaarheid van nivolumab
zoals gemeten door de incidentie en ernst van bijwerkingen, ernstige
bijwerkingen en specifieke laboratoriumafwijkingen
• Het onderzoeken van het verband tussen biomarkers in het perifere bloed en
tumorweefsel, zoals PD-L1-expressie, met metingen van de veiligheid en
werkzaamheid
• Het karakteriseren van de farmacokinetiek van nivolumab en het verkennen van
blootstelling-responsrelaties
• Het karakteriseren van de immunogeniciteit van nivolumab monotherapie
• Het beoordelen van zowel de generieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van
leven zoals beoordeeld door de EQ-5D, en van de kankerspecifieke kwaliteit van
leven zoals beoordeeld door de kwaliteit van leven vragenlijst (Quality of Life
Questionnaire, QLQ)-C30 van de "European Organisation for Research and
Treatment of Cancer" (EORTC)
• Het beoordelen van de farmacodynamische activiteit van nivolumab monotherapie
in het perifere bloed en tumorweefsel zoals gemeten door middel van
flowcytometrie, immunohistochemie (Immunohistochemistry, IHT), oplosbare
factoranalyse en genexpressie (microarraytechnologie, kwantitatieve reverse
transcriptiepolymerasekettingreactie [Reverse Transcription Polymerase Chain
Reaction, RT-PCR]).
• Voor cohort C, evalueren van risico-baten van het stopzettingschema van het
onderzoeksgeneesmiddel voor de proefpersonen die gedurende 1 jaar aanhoudend CR
hebben.

Dit is een niet-vergelijkend, uit drie cohorten bestaand, zonder controlegroep,
fase 2-onderzoek bij proefpersonen met cHL >= 18 jaar bij wie ASCT faalde.
Proefpersonen kunnen brentuximab vedotin-naïef zijn (Cohort A), of kunnen
eerdere behandeling met brentuximab vedotin hebben ondergaan als
salvagetherapie na het falen van ASCT (Cohort B). De inschrijving voor dit
cohort is compleet en de werving is gesloten. Proefpersonen bij wie ASCT faalde
en die eerder op enig moment een behandeling met brentuximab vedotin hebben
ontvangen, worden nu opgenomen in het onderzoek (Cohort C). Proefpersonen met
een behandelingsvoorgeschiedenis van brentuximab vedotin voorafgaand aan eerste
ASCT komen niet in aanmerking. Ongeveer 320 proefpersonen bij wie behandeling
met ASCT is mislukt, zullen worden behandeld met nivolumab 3 mg/kg IV, elke 2
weken tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De proefpersonen
worden onafhankelijk ingeschreven voor elk cohort. Wanneer één cohort de
inschrijving voltooit, blijft het andere cohort open tot het compleet is.
Primaire analyse zal apart worden uitgevoerd voor elk cohort. (dat wil zeggen
op verschillende tijdstippen) na voltooiing van een vooraf bepaald bedrag van
de follow-up na de laatste patiënt eerste behandeling (LPFT). Alle analyses
worden voor elk cohort afzonderlijk uitgevoerd na voltooiing van follow-up voor
het primaire eindpunt in elk cohort. Bovendien worden veiligheidsanalyses
uitgevoerd op gecombineerde cohorten. De proefpersonen ondergaan binnen 28
dagen voorafgaand aan de eerste dosis screeningsbeoordelingen om geschiktheid
te bepalen. Elke doseringsperiode van 14 dagen vormt een cyclus. Radiografische
tumorbeoordelingen door middel van computertomografie (CT) (voorkeur) of
beeldvorming met behulp van magnetische resonantie (Magnetic Resonance Imaging;
MRI) beginnen bij de screening en vinden vervolgens plaats in week 9 (± 7
dagen) na het begin van de behandeling, en daarna elke 8 weken tot week 25 en
daarna elke 12 weken gedurende het eerste jaar van de behandeling. CT
(voorkeur) of MRI wordt elke 16 weken (± 14 dagen) voortgezet gedurende het
tweede jaar van de behandeling. CT (voorkeur) of MRI wordt elke 26 weken (± 21
dagen) uitgevoerd gedurende het derde en volgende jaar van de behandeling. Een
[18F]-fluordeoxyglucose positron-emissietomografie (FDG-PET) scan is vereist
bij alle proefpersonen bij de screening en in de weken 17 en 25 (± 7 dagen).
Bovendien is een FDG-PET-scan vereist in week 49 (± 7 dagen) voor proefpersonen
die geen twee achtereenvolgende negatieve FDG-PET-scans hebben na week 1 en
voorafgaand aan week 49. Een FDG-PET-scan is ook vereist ter bevestiging van
radiografische CR na de start van het onderzoeksgeneesmiddel op andere
tijdstippen als FDG-PET niet anderszins is gepland; deze FDG-PET-scan moet
plaatsvinden binnen 4 weken na de CT-scan. Tumorbeoordelingen volgen het
bovengenoemde schema tot ziekteprogressie wordt gedocumenteerd of tot de
proefpersoon een voorbereidend regime start voor allogene SCT of ASCT, welk
daarvan het eerst optreedt. Als de proefpersoon de behandeling staakt voordat
de ziekte progressie vertoont, wordt de tumorbeoordeling voortgezet in de
follow-upfase. Als de proefpersoon stopt met de onderzoeksbehandeling door over
te stappen op allogene SCT of ASCT, ondergaat hij/zij niet de hier beschreven
IRRC radiografische beoordelingen, maar wordt volgens een specifiek schema
nivolumab toegediend tot onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie die
wordt gedefinieerd door recidiverende ziekte (na volledige remissie bereikt
tijdens het onderzoek) of progressieve ziekte (na partiële respons, stabiele
ziekte bereikt tijdens het onderzoek) volgens de IWG-criteria 2007. Een IRRC
wordt ook gebruikt.

In cohort C zullen proefpersonen die gedurende één jaar aanhoudend CR hebben,
stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel en doorgaan met de follow-up-
(FU)/observatiefase van het onderzoek. Deze patiënten zullen tot twee jaar
vanaf de datum van de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel nauwgezet worden
geobserveerd. Herstarten van de onderzoeksbehandeling is toegestaan als deze
proefpersonen gedurende deze twee jaar terugvallen overeenkomstig de
IWG-criteria van 2007. Zij zullen het originele behandelingsschema en de
originele beoordelingen volgen.

Het primaire eindpunt van dit onderzoek is een objectief responspercentage
(Objective Response Rate, ORR) op basis van IRRC-beoordelingen, met
gebruikmaking van de IWG-criteria 2007. Secundaire eindpunten zijn DOR, alsmede
volledige en partiële remissiepercentages en remissieduur op basis van
IRRC-beoordelingen. Primaire analyse zal apart worden uitgevoerd voor elk
cohort. (dat wil zeggen op verschillende tijdstippen) na voltooiing van een
vooraf bepaald bedrag van de follow-up na de laatste patiënt eerste behandeling
(LPFT). Aanvullende overlevingsanalyse wordt uitgevoerd tot 5 jaar na analyse
van het primaire eindpunt.
Cohort C zal een uitgebreide beoordeling van het baten-risico voor dit
onderzoeksgeneesmiddel verschaffen bij een grote patiëntenpopulatie
cHL-patiënten in een vergevorderd stadium van de ziekte. Ongeveer 200
proefpersonen die uit cohort C zijn geworven zullen helpen bij de identificatie
en karakterisering van minder vaak voorkomende veiligheidsvoorvallen en
daarnaast verdere bevestiging van de activiteit die eerder werd waargenomen in
cohort B. Belangrijk is dat cohort C ook informatie zal verschaffen betreffende
de vraag of het staken van monotherapie met nivolumab veilig is voor patiënten
die in CR zijn gebleven na één jaar op nivolumab.
Alle momenteel lopende nivolumab fase 2- en fase 3-onderzoeken voor solide
tumor- en hematologische maligniteiten laten behandeling toe tot
ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Omdat nivolumab in het algemeen
goed verdragen wordt, zouden enkele patiënten die CR hebben bereikt, voor
onbepaalde tijd op onderzoekstherapie kunnen blijven, behalve als
ziekteprogressie plaatsvindt. Daarom zal het cruciaal zijn om de vraag te
kunnen beantwoorden of deze patiënten op een bepaald moment veilig met de
behandeling kunnen stoppen om onnodige blootstelling aan het
onderzoeksgeneesmiddel te vermijden en hetzelfde profijt kunnen ervaren. Om in
te gaan op deze wetenschappelijke vraag, zal in cohort C een stopzettingschema
worden onderzocht. Proefpersonen die gedurende een jaar aanhoudend CR op de
onderzoeksgeneesmiddel hebben, zullen met het onderzoeksgeneesmiddel stoppen.
Als 15 tot 20% van de proefpersonen van cohort C CR bereiken en hun CR
gedurende één jaar behouden, zal het stopzettingschema worden beoordeeld bij
ongeveer 30-40 proefpersonen. Om te verzekeren dat patiënten de
onderzoeksbehandeling veilig kunnen staken, zullen tot twee jaar na stopzetting
van de behandeling regelmatig follow-up observatiebezoeken worden uitgevoerd.
Daarnaast zal herstarten met de onderzoekstherapie worden toegelaten voor
patiënten
die recidiveren binnen twee jaar na het staken van de onderzoeksmedicatie. Dit
stopzettingschema zal belangrijke informatie verschaffen over of patiënten die
een goede controle over de ziekte hebben bereikt veilig met de
onderzoeksmedicatie kunnen stoppen zonder een vergroot risico van terugval.
Bovendien zullen plasmamonsters van proefpersonen van cohort C worden verzameld
voor onder meer de bepaling van minimale restziekte (Minimal Residual Disease,
MRD).

De medische interventie is BMS-936558 (nivolumab) dat door de sponsor wordt geleverd. BMS-936558 zal via een intraveneuze infusie gedurende 60 minuten op dag 1 van de behandeling worden toegediend. Een behandelingcyclus is voor BMS-936558 gedefinieerd als 2 weken.

Nivolumab kan één of meerdere van de onderstaande bijwerkingen veroorzaken.
Deze informatie is gebaseerd op gegevens van proefpersonen met kanker in andere
klinische onderzoeken van nivolumab. Bovendien kunnen bijwerkingen optreden die
nog niet bekend zijn. Patiënten wordt geadviseerd hun arts of verpleegkundige
direct op de hoogte te stellen van alle mogelijke bijwerkingen die ze ervaren.
Het onderzoeksteam is ervaren in het omgaan met deze deelnemersgroep. De meest
algemene bijwerkingen die zijn geassocieerd met nivolumab zijn: •
• Vermoeidheid
• Uitslag
Bijwerkingen van nivolumab omvatten:
• Buikpijn
• Verhoogd alkalische fosfatase (dit kan te maken hebben met een lever- of
botafwijking)
• Verhoogde leverwaarden in het bloed (ASAT en ALAT) die te maken kan hebben
met een verandering in de werking van de lever
• Verhoging van amylase (dit kan te maken hebben met een ontsteking van de
alvleesklier)
• Rillingen
• Verstopping
• Hoesten
• Verhoogd creatinine gehalte (dit kan te maken hebben met een verminderde
werking van de nier)
• Verminderde eetlust
• Diarree
• Droge mond
• Droge huid
• Koorts
• Hoofdpijn
• Verhoging van lipase (dit kan te maken hebben met een ontsteking van de
alvleesklier)
• Ontsteking van de dikke darm
• Ontsteking van de mond
• Reactie op het infuus
• Jeuk
• Gewrichtspijn of stijfheid
• Verlies van kleur (pigment) op bepaalde plaatsen van de huid
• Longontsteking (pneumonitis - zie hieronder)
• Spier- en gewrichtspijn
• Misselijkheid
• Kortademigheid
• Zwelling van het gezicht, armen en benen
• Verminderde werking van de schildklier
• Verhoogde werking van de schildklier
• Toename van het schildklier stimulerend hormoon (TSH), dit kan te maken
hebben met een veranderde werking van de schildklier
• Tintelingen, brandend gevoel, gevoelloosheid of zwakte in armen, handen,
benen en voeten
• Braken

Zeldzame maar mogelijk ernstige bijwerkingen van nivolumab zijn:
• Verminderde werking van de bijnier
• Allergische reactie
• Verhoogd bilirubine
• Bronchitis
• Aandoening van de hersenzenuw
• Suikerziekte (diabetes)
• Duizeligheid
• Droge ogen
• Haaruitval
• Snelle hartslag
• Verandering van het hartritme
• Hoge bloeddruk
• Netelroos
• Verhoogd bloedsuiker
• Ontsteking van het oog
• Ontsteking van het hart
• Ontsteking van de nier
• Ontsteking van de alvleesklier
• Ontsteking van de hypofyse, een klier die zich onderaan de hersenen bevindt
• Ontsteking van de maag
• Ontsteking van de schildklier
• Ontsteking van de lever
• Lage bloeddruk
• Verminderde werking van de hypofyse
• Huidziekte met verdikte plekken van rode huid, vaak met zilverkleurige
schilfers (psoriasis)
• Roodheid
• Nierfalen
• Moeilijk in en uit kunnen ademen (ademhalingsfalen)
• Laag gehalte aan natrium
• Infectie van de bovenste luchtwegen
• Draaiduizeligheid, het gevoel dat alles om u heen beweegt (vertigo)
• Wazig zien
• Ernstige allergische reactie (anafylactische reactie)
• Beschadiging van de beschermende laag om de zenuwen in de hersenen en het
ruggenmerg
• Zuur in het bloed en coma veroorzaakt door diabetes
• Ernstige aandoening van de huid die leidt tot rode, vaak jeukende plekjes die
lijken op de uitslag bij mazelen en die start bij de ledematen en soms op het
gezicht en de rest van het lichaam (erythema multiforme)
• Guillain-Barre syndroom, een tijdelijke ontsteking van de zenuwen, wat leidt
tot pijn, zwakte en verlamming van de ledematen
• Ontsteking van de bloedvaten
• Ontsteking van de hersenen. Dit is mogelijk levensbedreigend of fataal.
• Longinfiltraten als gevolg van een infectie of ontsteking
• Spierontsteking
• Myastheen syndroom, een ziekte van het zenuwstelsel waarbij de spieren zwak
en snel vermoeid raken. Hieronder valt myasthenia gravis. Dit is spierzwakte
van oog-, gezichts-, ademhalings- en slikspieren.
• Spierreuma (een ontstekingsziekte die spierpijn en stijfheid veroorzaakt)
• Rhabdomyolyse (het in het bloed voorkomen van spiereiwitten die mogelijk
schadelijk kunnen zijn voor de nieren)
• Rosacea (een acne-achtige huidaandoening met roodheid in het gezicht)
• Sarcoïdose (een ziekte waarbij ontstekingscellen zich ophopen (granulomen) in
organen zoals de longen, huid en lymfeklieren.
• Steven Johnson syndroom (ontstekingsziekte van de huid en slijmvliezen met
als gevolg blaren en het afstoten van de huid).
• Toxische Epidermale Necrolyse (TEN). Bij TEN komen blaasjes en loslating van
de bovenste huidlaag voor, lijkend op een ernstige verbranding. TEN heeft
mogelijk een dodelijke afloop.
• Ziekte die leidt tot ontsteking of vergroting van de lymfklieren
(histiocytaire necrotiserende lymfadenitis of ziekte van Kikuchi). De meest
aangedane lymfklieren zijn de lymfklieren van de nek. De aandoening gaat
gepaard met koorts, spier- en gewrichtspijnen.
Het is mogelijk dat nivolumab een ontsteking van het longweefsel veroorzaakt.
Deze bijwerking is zelden gemeld bij patiënten die met nivolumab werden
behandeld. Hoewel een groot aantal patiënten bij wie op röntgenopnamen of
CT-scans afwijkingen werden gezien, geen symptomen kregen, waren er ook
patiënten die milde tot ernstige symptomen ontwikkelden en gebeurde het in
zeldzame gevallen dat patiënten overleden als gevolg van hun longontsteking.
Tekenen en symptomen van longontsteking zijn onder meer moeilijk ademhalen,
pijn of ongemak bij het ademen, pijn op de borst, hoesten, kortademigheid,
versnelde ademhaling, koorts, laag zuurstofgehalte in het bloed en
vermoeidheid.

Uw onderzoeksarts en verpleegkundige zullen u nauwlettend controleren op
veranderingen in uw ademhaling en op andere tekenen of symptomen die erop
kunnen wijzen dat u dit type longontsteking ontwikkelt. Ze zullen regelmatig
testen uitvoeren, waaronder lichamelijke onderzoeken, metingen van het
zuurstofgehalte in uw bloed, bloedonderzoeken, röntgenopnamen en/of CT-scans
van de borstkas.

Bij patiënten die na behandeling met nivolumab een stamceltransplantatie
ondergingen met stamcellen van een donor traden complicaties op. Sommige van
deze complicaties waren fataal.

Vanwege de mogelijkheid van ontwikkeling van aan nivolumab gerelateerde AE's
(Adverse Events, bijwerkingen), waaronder bijwerkingen die specifiek
interessant zijn (Adverse Events of Special Interest, AEOSI), zijn
behandelingsalgoritmen ontwikkeld door BMS voor vermoede pulmonale toxiciteit,
diarree of vermoede colitis, hepatotoxiciteit, endocrinopathie en renale
toxiciteit, en deze zijn opgenomen in de IB. Aanvullende gegevens over het
veiligheidsprofiel van nivolumab, waaronder resultaten van andere klinische
onderzoeken, zijn ook beschikbaar in de brochure van de onderzoeker. Er zijn
procedures en beoordelingen beschikbaar om te helpen bij het detecteren en
monitoren van deze mogelijke bijwerkingen (bijv. meting van de zuurstofniveaus
via pulsoximetrie, frequent veiligheidsbloedonderzoek, CT-scans, etc). Risico's
voor mannen/vrouwen in de vruchtbare leeftijd (bekend en onbekend). Het risico
wordt zoveel mogelijk beperkt door het regelmatig uitvoeren van een
zwangerschapstest, het informeren van de deelnemers en hun partners dat zij
anticonceptie moeten gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende een bepaalde
tijd na het einde van de behandeling. Licht ongemak en pijn kunnen worden
ervaren als gevolg van het meten van de vitale functies en het afnemen van
bloed (blauwe plekken, bloeding en infectie op de plaats van de naaldprik).
Deze tests en procedures worden uitgevoerd door getrainde medische
professionals. Risico's van blootstelling aan straling van CT/PET/MRI-scans -
Het risico hiervan is beoordeeld door een onafhankelijke klinische
stralingsdeskundige en de conclusie is dat het risico op door straling
geïnduceerde kanker in deze onderzoekspopulatie laag is. Sommige personen
krijgen allergische reacties op de kleurstof die bij CT-scans gebruikt wordt.
Dit komt zelden voor. Deze reacties kunnen jeuk of uitslag zijn en in ernstige
gevallen ademhalingsproblemen en lage bloeddruk. De patiënten worden
geïnstrueerd om de onderzoeksarts en de radioloog op de hoogte te stellen van
bekende allergieën. Risico's van biopsie: Deze procedure kan pijnlijk zijn en
afhankelijk van de plaats van de tumor een aanzienlijk risico opleveren voor de
patiënt. Deze procedure wordt uitgevoerd door gekwalificeerde medische
professionals in de ziekenhuisomgeving. Risico's van het gebruik van
niet-toegestane geneesmiddelen. Dit risico wordt zoveel mogelijk beperkt omdat
het onderzoeksteam vaak alle gelijktijdige medicatie beoordeelt die door de
proefpersoon wordt gebruikt. Indien van toepassing worden kaarten met daarop
alle niet-toegestane medicatie uitgereikt aan
onderzoeksmedewerkers/-deelnemers, en de huisarts van de deelnemer wordt op de
hoogte gesteld van deze niet-toegestane medicatie. De deelnemers moeten tijdens
hun deelname aan het onderzoek regelmatig een bezoek brengen aan het
onderzoekscentrum, waardoor zij vaker moeten reizen. De deelnemers moeten
wellicht reeds gemaakte plannen/afspraken veranderen om zich te kunnen houden
aan de vereiste bezoeken zoals aangegeven in het protocol. Deze bezoeken zijn
noodzakelijk voor het controleren van de veiligheid en het welbevinden van de
proefpersoon. Redelijke reiskosten worden vergoed. Risico's die zijn
geassocieerd met een verlies van privacy of vertrouwelijkheid als de identiteit
van een patiënt als deelnemer aan dit onderzoek of zijn/haar identificeerbare
genetische of gezondheidsinformatie wordt bekendgemaakt aan ongeautoriseerde
personen. Er bestaat een mogelijk risico dat de sponsor die het onderzoek
organiseert van mening is dat de risico's van een dergelijke ongepaste
bekendmaking zeer klein zijn omdat voor dit onderzoek strenge privacy- en
vertrouwelijkheidsprocedures zijn aangenomen. In de loop van een onderzoek kan
soms blijken dat deelnemers een niet eerder gediagnosticeerde medische
aandoening hebben. In dat geval neemt de onderzoeksarts de nodige stappen om
ervoor te zorgen dat deze deelnemer de juiste behandeling krijgt. Als in de
loop van dit onderzoek nieuwe informatie beschikbaar komt over de
behandeling/het geneesmiddel die/dat wordt bestudeerd, wordt dit met de
deelnemer overlegd en wordt hem/haar gevraagd of hij/zij aan het onderzoek wil
blijven deelnemen. Als gevolg van deze nieuwe informatie en om de veiligheid
van de deelnemer te verzekeren, kan het noodzakelijk zijn om wijzigingen aan te
brengen in het onderzoeksontwerp. Daartoe zouden behoren: verandering van het
tijdstip van de dosering, verandering van het aantal tests dat wordt
uitgevoerd, of misschien zelfs het onderzoek stopzetten. In elk geval worden de
deelnemer en de onderzoeker volledig geïnformeerd en krijgt de patiënt alle
gelegenheid om te overwegen of hij/zij aan het onderzoek wil blijven deelnemen.