Het primaire doel van het onderzoek is de beoordeling van de incidentie van pathologische complete respons (pCR) in borst- en ipsilateraal axillair weefsel na een dagelijkse behandeling met veliparib in combinatie met neoadjuvant carboplatine en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecificeerde neoplasmata, benigne
- Borstaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De pathologische complete respons (pCR) zal worden gedefinieerd door de
afwezigheid van elke residuele invasieve kanker op hematoxyline en
eosine-evaluatie van het gereseceerde borstmonster en elk gereseceerd
lymfeklierweefsel na de voltooiing van de neoadjuvante systemische behandeling
(d.i. ypT0/Tis ypN0 volgens AJCC-stadiumbepalingssysteem).
De co-primaire werkzaamheidsanalysen worden gedefinieerd door het vergelijken
van pCR in twee paarsgewijze vergelijkingen van Groep A versus Groep B en Groep
A versus Groep C. Het percentage patiënten met pCR zal worden berekend voor
elke behandelingsgroep en zal worden vergeleken tussen de actieve groep (Groep
A) en elk van de twee controlegroepen (Groep B en C) door twee paarsgewijze
vergelijkingen (Groep A versus Groep B en Groep A versus Groep C) door middel
van de CMH-test (Cochran-Mantel-Haenszel) gestratificeerd door de
stratificatiefactoren (BRCA-status, lymfeklierstadium en gepland
toedieningsschema van doxorubicine/cyclofosfamide) op het alfa = 0,05
significantieniveau. Beide vergelijkingen in de coprimaire analysen moeten
statistisch significant zijn om de doeltreffendheid van veliparib te claimen.
Secundaire uitkomstmaten
Gebeurtenisvrije overleving (EFS):
Gebeurtenisvrije overleving (EFS) zal worden gedefinieerd als de tijd voor de
willekeurige toewijzing tot de documentatie van de eerste van de volgende
gebeurtenissen: stoppen van de onderzoeksbehandeling vanwege een door het
protocol gedefinieerde voortgang vóór chirurgie; lokale, regionale of distante
invasieve recidief van borstkanker na curatieve chirurgie; een nieuw
borstkanker; symptomen van een nieuwe kwaadaardige tumor; of overlijden ten
gevolge van een willekeurige oorzaak. Als een patiënt geen van de bovenstaande
gebeurtenissen heeft ervaren, zal de patiënt worden gecontroleerd op de datum
van de laatste beschikbare ziektebeoordeling. Aan het einde van het onderzoek
zal de EFS worden vergeleken tussen de behandelingsgroepen door de twee
paarsgewijze vergelijkingen (Groep A versus Groep B en Groep A versus Groep C)
door middel van de log-rank-test, gestratificeerd door de
stratificatiefactoren, op het alfa = 0,05 significantieniveau. Alleen
beschrijvende statistieken zullen worden berekend voor EFS wanneer de analyse
voor het primaire eindpunt (pCR) wordt uitgevoerd.
Totale overleving (OS):
Totale overleving (OS) zal worden gedefinieerd als het aantal dagen vanaf de
dag waarop de patiënt is gerandomiseerd tot de datum van het overlijden van de
patiënt. Alle overlijdensgebeurtenissen zullen worden opgenomen, ongeacht of de
gebeurtenis optreedt terwijl de patiënt nog steeds het onderzoeksgeneesmiddel
neemt of nadat de patiënt het onderzoeksgeneesmiddel heeft stopgezet. Als een
patiënt niet is overleden, worden de gegevens gecontroleerd op de laatst
bekende datum waarop de patiënt nog in leven was. Aan het einde van het
onderzoek zal de OS worden vergeleken tussen de behandelingsgroepen door de
twee paarsgewijze vergelijkingen (Groep A versus Groep B en Groep A versus
Groep C) door middel van de log-rank-test, gestratificeerd door de
stratificatiefactoren, op het alfa = 0,05 significantieniveau. Alleen
beschrijvende statistieken zullen worden berekend voor OS wanneer de analyse
voor het primaire eindpunt (pCR) wordt uitgevoerd.
Borstbehoudpercentage (BCR):
Het borstbehoudpercentage (BCR) zal worden gedefinieerd als het percentage van
patiënten die in aanmerking komen voor borstbehoud na neoadjuvante behandeling
onder patiënte voor wie een mastectomie werd gepland bij de diagnose. Het
borstbehoudpercentage bij het preoperatieve bezoek zal worden berekend voor
elke behandelingsgroep en zal worden vergeleken tussen de actieve groep (Groep
A) en elk van de twee controlegroepen (Groepen B en C) door twee paarsgewijze
vergelijkingen (Groep A versus Groep B en Groep A versus Groep C) door middel
van de CMH-test (Cochran Mantel Haenszel) gestratificeerd door de
stratificatiefactoren (BRCA-status, lymfeklierstadium en gepland
toedieningsschema van doxorubicine/cyclofosfamide) op het alfa = 0,05
significantieniveau.
Achtergrond van het onderzoek
Borstkanker is de meest voorkomende kanker in vrouwen wereldwijd met ongeveer
1.380.000 nieuwe gevallen en 460.000 doden geschat in 2008. Overleving voor
vroege invasieve borstkanker is verbeterd met de toevoeging van chemotherapie
en/of radiotherapie aan een operatie voor alle, maar kleine, gelokaliseerde
tumoren. Volgens de globale borstkanker richtlijnen, zou neoadjuvante
chemotherapie antracyclines en taxanes moeten bevatten. In borstkanker,
toediening van carboplatine aan eerder onbehandelde patienten met een
uitgezaaide ziekte resulteert in een respons ratio van 20% tot 50%. Paclitaxel
in combinatie met carboplatine is ook zeer actief in borstkanker, met respons
ratios van ongeveer 39% tot 62% voor eerstelijnsbehandeling van uitgezaaide
ziekte. Consistent met de observatie dat PARP activiteit kan fungeren als
resistentie factor in sommige tumoren, hebben PARP inhibitoren in preklinische
modellen aangetoond dat deze tumoren gevoeliger maken voor een varieteit aan
DNA-vernietigende middelen, inclusief cross-linking chemotherapie middelen
zoals carboplatine en voor ioniserende stralingstherapie. Veliparib is een
mogelijke PARP inhibitor dat de reparatie van DNA schade, welke wordt
geinduceert door chemotherapeutica, uitstelt. Veliparib maakt tumorcellen
gevoeliger voor DNA-vernietigende middelen in vitro en in vivo, en remt PARP in
murine tumoren in vivo, humaan perifeer bloed mononucleare cellen (PBMCs) ex
vivo en humane tumoren ex vivo.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van het onderzoek is de beoordeling van de incidentie van
pathologische complete respons (pCR) in borst- en ipsilateraal axillair weefsel
na een dagelijkse behandeling met veliparib in combinatie met neoadjuvant
carboplatine en paclitaxel, gevolgd door doxorubicine + cyclofosfamide,
vergeleken met twee neoadjuvante chemotherapeutische behandelingen (paclitaxel
gevolgd door doxorubicine + cyclofosfamide; carboplatine en paclitaxel gevolgd
door doxorubicine + cyclofosfamide) met overeenkomend placebo bij patiënten met
drievoudig-negatieve borstkanker.
Het secundaire doel van het onderzoek is het beoordelen van gebeurtenisvrije
overleving (EFS), totale overleving (OS) en de mate van geschiktheid voor
borstbehoud na behandeling (BCR).
De tertiaire doelstellingen zijn de beoordeling van klinisch responspercentage
(CRR) op 12 weken, incidentie van pCR plus minimale ziekterest (gedefinieerd
als residual cancer burden [RCB] klasse I), Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG) performance status en borstkankergerelateerde kwaliteit van leven (QoL).
Onderzoeksopzet
Dit is een fase III, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind,
multinationaal, multicentrumonderzoek ter evaluatie van de veiligheid en
doeltreffendheid van de toevoeging van veliparib plus carboplatine in
combinatie met standaard neoadjuvante chemotherapie vergeleken met carboplatine
in combinatie met standaard neoadjuvante chemotherapie, vergeleken met de
standaard neoadjuvante chemotherapie bij patiënten met eerder onbehandelde
drievoudig-negatieve borstkanker die kandidaat zijn voor potentieel curatieve
chirurgie. Patiënten zullen worden gestratificeerd naar BRCA-status (ongunstige
mutatie in BRCA1- en/of BRCA2-gen; geen BRCA-mutatie; of onbekend),
lymfeklierstadium (N0 versus N1-2) en gepland schema van toediening van
doxorubicine/cyclofosfamide (q2 weken, ook bekend als dose-dense, versus q3
weken). Van patiënten met mutaties van onzekere klinische betekenis volgens de
kernlaboratoriumtests zal worden verondersteld dat ze geen BRCA-genmutatie
hebben. Van patiënten met schadelijke mutaties of vermoede schadelijke mutaties
volgens kernlaboratoriumtests zal worden verondersteld dat ze wel een
BRCA-genmutatie hebben.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Ongeveer zeshonderdvierentwintig (624) patiënten zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1:1 over een van de volgende drie behandelingsgroepen: Groep A) paclitaxel + carboplatine + veliparib gevolgd door doxorubicine/cyclofosfamide Groep B) paclitaxel + carboplatine gevolgd door doxorubicine/cyclofosfamide Groep C) paclitaxel gevolgd door doxorubicine/cyclofosfamide
Inschatting van belasting en risico
Van de I-SPY 2 studie, wordt een voordeel van 20% absolute toename in
pathologische respons (pCR) ratio met veliparib combinatie therapie verwacht
voor het design van de huidige studie. Analyse demonstreerde dat in borstkanker
subgroepen die werden beschouwd als hoog prolifererende tumoren, de pCR ratio
accuraat kan discrimineren tussen de patienten met een goede en slechte
prognose. De prognotische impact van de pCR ratio was het hoogste in triple
negatieve en HER2-positieve (non-luminale) tumoren, met 3-jaar ziektevrije
overlevingscijfers in patienten die pCR behaalden 90%. De prognose in patienten
zonder pCR was vergelijkbaar met die van patienten die systemische behandeling
ontvingen na de operatie, met 3-jaar ziektevrije overlevingscijfers van
ongeveer 55%. De langetermijn verwachting van deze patienten suggereren dat een
20% toename in de pCR ratio kan leiden tot een verbetering in ziektevrije
overleving van ongeveer 47% (HR ~ 0.68), of een absolute verbetering in de
recidiefvrije overlevings kans van ~ 9.8% bij 5 jaar.
Risico's in deze studie bevatten toxiciteit door de toevoeging van veliparib
en/of carboplatine aan de standaard therapie. Voorlopige veiligheidsdata voor
veliparib laten zien dat de meest voorkomende bijwerkingen in de klinische
studies die veliparib evalueren in medicatie combinatie studies zijn
hematologische toxiciteiten, gastrointestinale gebeurtenissen en andere
toxiciteiten die vaak geassocieerd worden met die bekend van elke achtergrond
therapie. Standaard klinische praktijken om deze toxiciteiten te reguleren zijn
goed opgezet. Patienten die veliparib in deze studie zullen gebruiken, zullen
ook carboplatine krijgen, en men moet rekening houden met additionele
toxiciteiten van de combinatie naast de standaard zorg vergelijker paclitaxel
gevolgd door AC. Beperkte gepubliceerde data suggereren dat carboplatine weinig
ernstige toxiciteit toevoegt (toename in graad 3/4 anemie bij 5% tot 10%, lage
incidentie van graad 3/4 trombocytopenie) tot een behandeling die taxane en
doxorubicine bevatten in patienten met een basaal type borstkanker.
Algemeen / deelnemers
Knollstrasse 50
Ludwigshafen 67061
DE
Wetenschappers
Knollstrasse 50
Ludwigshafen 67061
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Vrouwen >= 18 jaar.
2. Histologisch bevestigde invasieve borstkanker door dikkenaaldbiopsie of incisiebiopsie (excisiebiopsie is niet toegelaten). Klinisch stadium T2-3 N0-2 of T1 N1-2. Op het ogenblik van de presentatie moeten patiënten kandidaat zijn voor potentieel curatieve chirurgie volgens de beoordeling van de chirurg. Inflammatoire borstkanker of neuro-endocrien carcinoom is niet toegelaten. Als meerdere (max. 2) verdachte laesies aanwezig zijn, moet van elke laesie een biopsie worden genomen voor evaluatie op invasieve ziekten en alle invasieve laesies moet drievoudig negatief zijn zoals hieronder gedefinieerd. Patiënten met synchrone bilaterale invasieve borstkanker komen niet in aanmerking.
3. Gedocumenteerde test kiembaanmutatie in BRCA Alle patiënten, ongeacht de BRCA-mutatiestatus (d.i. wildtype BRCA of kiembaanmutatie in BRCA), komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. Als de tests zijn uitgevoerd door een ander laboratorium dan het kernlaboratorium van de sponsor, kunnen patiënten worden ingeschreven, maar moeten ze opnieuw worden getest door het kernlaboratorium van de sponsor voor de controle van kiembaanmutatie in BRCA1 en/of BRCA2. Voor patiënten die de geïnformeerde toestemming hebben ingevuld en de screeningprocedures hebben voltooid, wordt geen protocolbehandeling geweigerd door vertragingen in de BRCA-testresultaten. Voor de patiënten die voldoen aan andere inschrijvingscriteria maar nog geen resultaten van de test op BRCA-kiembaanmutatie hebben ontvangen aan het einde van de screeningperiode, zal de randomisering aan een behandelingsgroep op basis van andere stratificatiefactoren worden toegestaan na Sponsor goedkeuring. Patiënten zullen worden geanalyseerd op basis van de resultaten van de BRCA-tests zoals beschreven in de statistische methoden.
4. ER-, PR- en HER2-negatieve (drievoudig-negatieve) borstkanker. Randomisering op basis van lokale resultaten zal worden toegestaan en alle resultaten zullen worden bevestigd door de centrale pathologie aflezing. Drievoudig negatieve tumoren zijn gedefinieerd als:
• Voor ER- en PR-negatief: minder dan of gelijk aan 1% tumorkleuring door immunohistochemie (IHC).
• HER2-negatieve ziekte, gedefinieerd als IHC 0 - 1+ OF HER2-neu negatief volgens aanbevelingen ASCO CAP-richtlijnen.
5. ECOG-performancestatus van 0 tot 1.
6. Adequate orgaanfunctie als volgt:
• Beenmerg: absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm3 (1,5 × 109/L); bloedplaatjes >= 100.000/mm3 (100 × 109/L); hemoglobine >= 9,5 g/dL (5,6 mmol/L); leukocyten > 3,000/mm3;
• Nierfunctie: berekende creatinineklaring >= 50 mL/min/1,73 m2 volgens de Cockroft-Gault-formule;
• Leverfunctie: aspartaat aminotransferase (AST) of alanine transaminase (ALT) <= 2,5 × bovengrens van normaal (ULN); bilirubine <= 1,5 × ULN. Patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen een bilirubine hebben van > 1,5 × ULN, als er geen tekenen zijn van galobstructie;
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) moet <= 1,5 × ULN zijn en Internationaal genormaliseerde verhouding (INR) < 1,5 × ULN. Patiënten die worden behandeld met anticoagulantia zullen een geschikte APTT en INR hebben, zoals vastgesteld door de onderzoeker;
• Voldoende cardiopulmonale reserve om een chirurgische ingreep te ondergaan onder volledige narcose.
7. De onderzoeker moet vaststellen dat de vrouwen geen kinderen kunnen baren (gesteriliseerd of na menopauze gedefinieerd als amenorroïsch sinds minstens 12 maanden) OF ze moeten een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan vóór de randomisering. Vrouwen die kinderen kunnen baren moeten akkoord gaan om adequate contraceptie te gebruiken (een van de hieronder opgegeven types) vóór hun deelname aan het onderzoek, tijdens de onderzoeksbehandeling en 90 dagen na het voltooien van de behandeling.
• Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap als de voorkeurslevensstijl van de patiënt; periodieke onthouding is niet aanvaardbaar;
• Alleen geslachtsgemeenschap met partner die vasectomie heeft ondergaan;
• Dubbele barrièremethode (condooms, contraceptieve spons, pessarium of vaginale ring met zaaddodende gel of pasta);
• Spiraaltje
8. Capaciteit om de parameters zoals uiteengezet in het protocol, te begrijpen en na te Ieven, en in staat zijn om de geinformeerde toestemming, goedgekeurd door een onafhankelijke ethische commissie (IEC)/institutionele beoordelingsraad (IRB), te ondertekenen en te dateren, voordat enige screening of onderzoekspecifieke procedures worden gestart.
9. Capaciteit om orale geneesmiddelen in te nemen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Eerdere antikankerbehandeling (cytotoxische chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie, radiotherapie of onderzoeksagentia) met therapeutisch oogmerk voor huidige borstkanker.
2. Eerdere behandeling met carboplatine, paclitaxel, doxorubicine of cyclofosfamide.
3. Eerdere therapie met een poly-(ADP-ribose)-polymeraseremmer (PARP) .
4. Simultane behandeling met een ovariële hormonale vervangingstherapie of met hormonale stoffen zoals raloxifene, tamoxifen of andere selectieve oestrogeenreceptormodulators (SERM). Patiënten moeten het gebruik van dergelijke middelen hebben stopgezet vóór het begin van de onderzoeksbehandeling.
5. Een voorgeschiedenis van een attaque binnen 12 maanden voorafgaande aan de deelname aan het onderzoek
6. Reeds aanwezige neuropathie door elke oorzaak boven Graad 1.
7. Bekende voorgeschiedenis van allergische reacties op geneesmiddelen die cremophor bevatten.
8. Klinisch belangrijke ongecontroleerde conditie(s):
• Actieve infectie;
• Symptomatische decompensatio cordis;
• Instabiele angina pectoris of hartaritmie;
• Myocardiaal infarct binnen de afgelopen 6 maanden;
• Contra-indicaties voor chirurgische ingreep onder volledig narcose of regionale radiotherapie;
• Psychiatrische aandoening/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten kunnen beperken; of
• Elke medische toestand die volgens de mening van de onderzoeker de patiënt blootstelt aan onaanvaardbaar hoge risico*s op toxiciteiten.
9. Een eerdere of samenvallende kanker die duidelijk aanwezig is op de primaire locatie of histologie van de bestudeerde kanker, behalve baarmoederhalscarcinoom in situ, niet-melanoom carcinoom of carcinoma in situ van de blaas. Elke kanker die meer dan 3 jaar voor de deelname aan het onderzoek curatief werd behandeld, is toegestaan.
10. Zwanger of borstvoeding gevend.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-002377-21-NL |
| CCMO | NL48946.029.14 |