Een fase I/IIa onderzoek met BMS-986179 alleen en in combinatie met nivolumab (BMS-936558) bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren

Voor patiënten met gemetastaseerde of refractaire solide tumoren is de prognose
zeer slecht. Ondanks vooruitgang in de behandeling is de toename in algehele
overleving bij deze patiëntenpopulatie beperkt gebleven. Bovendien brengt
traditionele chemotherapie tegen kanker vaak systemische toxiciteit voor de
patiënt met zich mee.

Antilichaamgebaseerde behandelingen die gericht zijn op het immuunsysteem
vormen een belangrijke strategie om kanker te verslaan. Immunotherapieën hebben
als doel het verbeteren van de lichaamseigen antitumor-immuunresponsen door de
suppressieve beperkingen op het immuunsysteem los te laten. Nivolumab is breed
onderzocht als een immunotherapie gericht op de negatief regulerende receptor
PD-1. Remming van deze negatief regulerende receptoren,
immuuncheckpointblokkade genoemd, resulteert in versterkte activering van
T-celresponsen en potente antitumoractiviteit in preklinische modellen en bij
kankerpatiënten. Onderzoeken met nivolumab toonden objectieve responsen aan bij
proefpersonen met niet-kleincellige longkanker (non-small cell lung cancer,
NSCLC), melanoom en niercelkanker (renal cell cancer, RCC). Nivolumab is
kortgeleden door vele regelgevende instanties goedgekeurd als
eerstelijnsbehandeling voor melanoom en als tweedelijnsbehandeling voor NSCLC
(zowel niet-squameuze als squameuze histologieën) en niercelcarcinoom.

Er zijn toenemend gegevens beschikbaar die aangeven dat de focus op de
immunosuppressieve eigenschappen van de kankercellen zelf, inclusief de
micro-omgeving van de tumor, beschouwd wordt als een veelbelovende aanpak,
vooral in combinatie met meerdere antilichaamgebaseerde immunotherapieën. Het
is mogelijk dat combinatietherapieën kunnen leiden tot grotere diepte qua
respons en OS. Dit is aangetoond in de combinatie met anti-PD-1 en anti-CTLA-4
bij proefpersonen met gevorderd melanoom.

BMS-986179 is een high-affinity antilichaam voor het CD73-eiwit, dat de
enzymfunctie in de productie van adenosine remt in een verscheidenheid aan
tumortypes. Adenosine schakelt naturalkillercellen (NK) uit en remt bepaalde
types T-cellen. Bovendien maakt het tumorimmuunevasie en langere
tumoroverleving mogelijk. Naast de adenosine-gemedieerde activiteiten is bij
CD73 aangetoond dat het gemetastaseerde progressie van tumorcellen vergroot.
Gezien het veelvoud aan mechanismen waardoor CD73 tumorgroei kan versterken,
biedt remming van de CD73-functie een mogelijk krachtig mechanisme ter
versterking van de antitumorrespons.

CA013-004 is een fase 1/11a [sic: 2a]-onderzoek dat gericht is op het
beoordelen van de combinatie BMS-986179 en nivolumab bij patiënten met
geavanceerde/gemetastaseerde tumoren.

Het ligt in de lijn der verwachting dat anti CD73-antilichaam (BMS-986179),
toegediend in combinatie met nivolumab (BMS-936558), adequate veiligheid en
verdraagbaarheid en een gunstig risico-batenprofiel zal aantonen ter
ondersteuning van verdere klinische testen. En zijn formeel geen prospectieve
hypothesen beoordeeld.

Primaire doelstelling:
De primaire doelstelling is het beoordelen van de veiligheid en
verdraagbaarheid van BMS-986179, apart toegediend en in combinatie met
nivolumab. Secundaire doelstellingen:
* Het karakteriseren van de PD-activiteit bij BMS-986179, apart toegediend en
in combinatie met nivolumab
* Het beoordelen van de voorafgaande antitumoractiviteit van BMS-986179 alleen
en in combinatie met nivolumab, gemeten via objectieve responsratio (ORR),
responsduur (duration of response, DOR) en progressievrije overlevingsratio
(progression free survival rate, PFSR)
* Het karakteriseren van de PK en immunogeniciteit van BMS-986179, apart
toegediend en in combinatie met nivolumab
* Het karakteriseren van de immunogeniciteit van nivolumab, toegediend in
combinatie met BMS-986179

Verkennende doelstellingen:
* Het verkennen van associaties tussen PD-activiteit en werkzaamheids- en
veiligheidsresultaten
* Het verkennen van de blootstelling-responsrelatie bij PD-activiteit in
proefpersonen behandeld met BMS-986179 alleen of in combinatie met nivolumab
* Het beoordelen van OS bij proefpersonen die behandeld zijn met BMS-986179 in
combinatie met nivolumab
* Het karakteriseren van de FK van nivolumab, toegediend in combinatie met
BMS-986179
* Het karakteriseren van het profiel voor dosisbeperkende toxiciteit
(dose-limiting toxicity, DLT) bij BMS-986179, apart toegediend of in combinatie
met nivolumab

Het onderzoek wordt in 3 delen uitgevoerd: Deel 1A (dosisescalatie
combinatietherapie met aanloopperiode monotherapie), deel 1B (subonderzoek PD)
en deel 2 (cohortuitbreiding).

Samenvatting van onderzoeksdelen:

Deel 1A: Er kunnen wekelijks verschillende dosisniveaus worden beoordeeld voor
BMS-986179 (150 tot en met 1600 mg) tijdens de aanloopperiode voor
monotherapie, gevolgd door combinatietherapie met nivolumab om de 2 weken en
BMS-986179 wekelijks. De maximale bestudeerde dosis kan lager zijn dan 1600 mg
en zal worden bepaald door de menselijke veiligheidsgegevens, FK en PD van de
eerdere dosisniveaus. De algehele observatieperiode voor DLT zal 6 weken
bedragen (tot en met dag 42) vanaf de eerste dosis BMS 986179. Behandeling
tijdens de aanloopperiode voor monotherapie (alleen in deel 1A) zal 2 weken
doorgaan; behandeling tijdens de combinatietherapie zal tot 24 weken doorgaan
per onderzoeksdeel.

In deel 1A zullen ongeveer 30 tot 60 proefpersonen met gevorderde solide
tumoren met laesies die toegankelijk zijn voor biopsie worden behandeld. Per
dosisniveau zullen maximaal 12 proefpersonen worden behandeld. Deel 1B: Het
PD-subonderzoek zal aanvullende informatie bieden met betrekking tot de
combinatiedosis en de dosisregimes van BMS-986179 en nivolumab voor verder
onderzoek in deel 2. De bestudeerde dosisschema*s in deel 1B kunnen om de 2
weken en om de 3 weken zijn. Per groep zullen ongeveer 6 proefpersonen met
gevorderde solide tumoren met laesies die toegankelijk zijn voor biopsie worden
ingeschreven voor deel 1B.

Deel 2: Het doel van het cohortuitbreidingsonderzoek is het verzamelen van
aanvullende informatie over veiligheid, verdraagbaarheid en PD, naast
voorlopige werkzaamheidsinformatie, voor toediening van BMS-986179 alleen (in
NSCLC en RCC) of in combinatie met nivolumab (in alle
cohortuitbreidingsgroepen). De exacte dosis BMS-986179 en het dosisregime in
deel 2 zullen worden gebaseerd op de beoordeling van alle beschikbare gegevens
van alle behandelde proefpersonen uit deel 1A en 1B, waaronder klinische en
laboratorische veiligheidsbeoordelingen, FK, PD en werkzaamheidsgegevens. De
bestudeerde dosisschema*s in deel 2 kunnen schema*s om de 2 weken (Q2W) en om
de 3 weken (Q3W) bevatten.

Ongeveer 132 proefpersonen met tumoren van de volgende 4 subtypes zullen worden
ingeschreven voor deel 2: niet-kleincellig lingcarcinoom (NSCLC), niercel
kanker (RCC), castratie-ongevoelige prostaatkanker, melanoom, hoofd en hals
plaveiselcelcarcinoom of alvleesklierkanker.

Proefpersonen in Nederland worden uitgenodigd voor deelname aan alle
onderzoeksdelen.

In elk onderzoeksdeel zullen de proefpersonen maximaal 4 perioden afwerken:
screening (binnen 28 dagen voorafgaand aan het onderzoeksgeneesmiddel),
behandeling (ongeveer 80 weken met een mogelijkheid tot behandeling van nog
eens 6 maanden), follow-up voor veiligheid (ongeveer 100 dagen na de laatste
dosis) en follow-up voor respons/overleving (ongeveer 3 jaar na de eerste
dosis).

Proefpersonen krijgen over het algemeen toestemming om het
onderzoeksgeneesmiddel voort te zetten tot het eerste voorval van één van de
volgende: 1) afronding van het maximaal aantal cycli, 2) progressieve ziekte,
3) klinische verslechtering die suggereert dat er geen verder voordeel van de
behandeling waarschijnlijk is, 4) onverdraagbaarheid van de behandeling of 5)
de proefpersoon voldoet aan de criteria voor stopzetting van het
onderzoeksgeneesmiddel. Proefpersonen krijgen toestemming om de behandeling na
eerste progressie van de ziekte voort te zetten als ze voldoen aan de vereiste
criteria en na overleg met het onderzoeksteam.

Alle proefpersonen zullen gedurende 24 weken worden behandeld in mono- of
combinatietherapie, tenzij eerder wordt voldaan aan de criteria voor
stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel. Alle proefpersonen die ongeveer 24
weken behandeling ondergaan met voortdurende ziektebeheersing (complete respons
[CR], partiële respons [PR] of stabiele ziekte [stable disease, SD]), kunnen na
overleg met de sponsor in aanmerking komen voor maximaal 80 aanvullende weken
mono- of combinatiebehandeling.

De medische interventie in dit onderzoek is BMS-986179 apart of in combinatie met nivolumab. Beide geneesmiddelen worden geleverd als vloeistof. BMS-986179 heeft een sterkte van 350 mg/flacon en nivolumab heeft een sterkte van 40 mg/flacon die gereconstitueerd en verdund dient te worden. BMS-986179 wordt geïnfuseerd gedurende een periode die afhankelijk is van de dosering, d.w.z. 1 uur voor doseringen < 800 mg en 2 uur voor infusie > 800 mg. Nivolumab wordt als tweede toegediend in de combinatie en gedurende een periode van 30 minuten. Raadpleeg de brochure van de onderzoeker voor meer informatie over BMS-986179 en nivolumab.

In het kader van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat zij meerdere
ziekenhuisbezoeken afleggen, waarin zij lichamelijke onderzoeken, metingen van
de vitale functies, bloedtesten voor veiligheidsbeoordeling,
zwangerschapstesten (voor vrouwen die zwanger kunnen worden), oftalmologisch
onderzoek, hartmonitoring, monitoring op bijwerkingen en uitgebreide
tumorbeoordelingen zullen ondergaan.
Bij bepaalde bezoeken zal ook bloed worden afgenomen voor onderzoeksdoeleinden
(onderzoek naar FK, immunogeniciteit en biomarkers). De frequentie van de
bezoeken en het aantal procedures dat tijdens dit onderzoek wordt uitgevoerd,
worden over het algemeen beschouwd als meer dan de standaardbehandeling. Deze
procedures worden door daarin opgeleide medische deskundigen uitgevoerd en
alles zal in het werk worden gesteld om eventueel ongemak of risico*s voor de
patiënt zo veel mogelijk tot een minimum te beperken.

Door de afwezigheid van voorafgaande klinische onderzoeken wordt de beoordeling
van het risico op bijwerkingen van BMS-986179 gebaseerd op gegevens uit
niet-klinische toxicologische proeven op ratten en apen. BMS-986179 leidde niet
tot enige bijwerking bij dieren die getest zijn met dit geneesmiddel, zelfs
niet bij zeer hoge dosering.

Het risico op bijwerkingen van nivolumab is goed gedocumenteerd. Nivolumab kan
een of meer van de onderstaande bijwerkingen veroorzaken. Deze informatie is
gebaseerd op gegevens van grote aantallen (> 8.000) kankerpatiënten in andere
klinische onderzoeken met nivolumab (BMS-936558).
De vaakst voorkomende bijwerkingen van nivolumab zijn: (2-5%)
* Vermoeidheid
* Huidreacties: waaronder uitslag, jeuk, netelroos, roodheid en droge huid.
* Diarree
* Misselijkheid
* Buikpijn
* Verminderde eetlust
* Laag aantal rode bloedcellen
* Koorts
* Gewrichtspijn of -stijfheid
Er zijn vele minder vaak voorkomende bijwerkingen, die worden opgesomd in de
brochure van de onderzoeker en het informatie- en toestemmingsformulier.

Aangezien het om experimentele geneesmiddelen gaat als deze afzonderlijk of in
combinatie met andere medicatie worden toegediend, kunnen er andere, nog
onbekende risico*s zijn.

Mogelijke bijwerkingen van bloedafname zijn pijn, kneuzing, zwelling, bloeding,
irritatie of infectie op de injectieplaats, duizeligheid of flauwtegevoel.

Verwijdering van tumorweefsel kan pijnlijk zijn. Pijn en ongemakken kunnen na
afname van tumorweefsel een aantal uren of dagen aanhouden. Proefpersonen
kunnen last krijgen van duizeligheid of flauwvallen, roodheid en zwelling op de
plaats waar het weefsel is verwijderd, infectie, kneuzing in het gebied of
bloeding.


Bij CT-scans, botscans en MRI-scans vindt blootstelling aan straling plaats.
Bepaalde proefpersonen kunnen allergische reacties vertonen op de kleurstof die
voor deze testen gebruikt wordt. De allergische reactie kan jeuk en uitslag
veroorzaken. Ernstigere allergische reacties kunnen ademhalingsmoeilijkheden,
gevaarlijk lage bloeddruk en nierproblemen veroorzaken.

De voordelen van deelname aan dit onderzoek omvatten de mogelijkheid tot
behandeling van de tumoren van de proefpersoon en het bijdragen aan medische
kennis, wat andere mensen van dienst kan zijn. Er is evenwel geen garantie dat
patiënten baat zullen hebben bij deelname aan dit onderzoek.