Te onderzoeken of korte antibiotische behandeling (gedurende 3x24 uur) met een anti-pseudomonale carbapenem (imipenem-cilastine of meropenem) veilig (non-inferieur) is ten aanzien van het falen van de behandeling in vergelijking met lange…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hematopoëtische neoplasmata (excl. leukemieën en lymfomen)
- Bacteriële infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt is het percentage patiënte met falen van de behandeling.
Falen wordt gedefinieerd als:
1.Ket vóórkomen van 1 van de volgende gebeurtenissen na 3x24uur en voor 9x24uur
na start van de behandeling met een carbapenem:
- Een klinisch of microbiologisch gedocumenteerde carbapenem-gevoelige infectie.
- Het heroptreden van koorts na eerder koortsvrij te zijn geweest. In het geval
dat er op basis van klinische gronden twijfel is of de oorzaak van de koorts
infectieus is wordt dit als falen gezien.
2. Het optreden van dood, ARDS/ respiratoire insufficiëntie, septische shock
(systolische bloeddruk <90mmHg an oligurie <500mL/dag)) door elke oorzaak tot
het einde van de neutropenie.
NB: Het optreden van fungale, virale of carbapenem-ongevoelige
(inherent/verworven) bacteriële infectie wordt niet als therapiefalen gezien.
Voorbeelden van inherent carabepenem-ongevoelige bacteriën zijn: E. faecium,
commensale huidflora (ie. CNS), MRSA, Legionella spp., S. maltophilia,
Bulkholderia cepacia, Chlamydia spp, Chlamydophilia spp., Mycoplasma spp.,
Ureoplasma urealyticum.
Secundaire uitkomstmaten
1. Therapiefalen (zoals gedefinieerd als in het primaire eindpunt) vanaf 9 t/m
14x24uur na start van de behandeling met een carbapenem.
2.Alle mortaliteit tussen 3x24uur na start van de behandeling en einde van de
neutropenie.
3. Infectie-gerelateerde mortaliteit 3x24uur na start van de behandeling en
einde van de neutropenie.
4. Alle mortaliteit binnen 30 dagen na einde van de neutropenie.
5. Infectie-gerelateerde mortaliteit binnen 30 dagen na einde van de
neutropenie.
6. Falen van de behandeling, gedefinieerd als de noodzaak om de antibiotische
behandeling aan te passen na randomisatie, anders dan voor antibacteriële
profylaxe.
7. De incidentie en prevalentie van alle klinisch en microbiologisch
gedocumenteerde infecties.
8. Incidentie en prevalentie van infectie met Clostridium difficile tot 30
dagen na het einde van de neutropenie.
9. Opnameduur in dagen.
10. Tijd tot verdwijnen van koorts.
11. Totale aantal koortsepisodes in de neutropene periode.
12. Bacteriële resistentie in bloed- en surveillancekweken (inclusief MIC);
13. Kolonisatie van Candida spp in surveillancekweken;
14. Kosten van antimicrobiële therapie per opname.
15. Het percentage patiënten met een MASCC-score *21 en therapiefalen
(gedefinieerd als het primaire eindpunt)
16. Het percentage patiënten met mucositis en positieve bloedkweken of falen
van de antibiotische behandeling.
Achtergrond van het onderzoek
Periodes van koorts komen zeer regelmatig voor bij patiënten die intensieve
chemotherapie krijgen vanwege een hematologische maligniteit. Meer dan 80% van
de patienten krijgt 1 of meer koortsepisodes na de eerste cyclus chemotherapie.
Meer dan 80% van de patiënten ervaren 1 of meerder episodes van koorts na hun
eerste lijn chemotherapie. In slechts 20-30% van de gevallen wordt een klinisch
gedocumenteerde infectie gevonden. Meestal betreft het infecties van de huid,
gastro-intestinaal stelsel of longen. In slechts 10-25% van degevallen wordt
een ziekteverwekker geisoleerd uit het bloed. Huidige richtlijnen adviseren
behandeling met zeer breed-spectrum antibiotica. De behandelduur varieert
sterk, maar is vaak ten minste 9 dagen of tot de koorts of neutropenie
verdwenen zijn. In 56% van de gevallen wordt helemaal geen ziekteverwekker
gevonden en blijft de koorts zonder duidelijke oorzaak. Het gevolg van de
huidige richtlijnen is het uitvoerig gebruik van antimicrobiële middelen,
terwijl er geen wetenschappelijk bewijs is voor de optimale duur van
antibacteriële therapie. Het lang voorschrijven van antibiotica induceert
resistentie. Het voorschrijven van antibiotica tot het einde van de neutropenie
is dan ook suboptimaal. Daarnaast is het kostbaar door verlengde opnameduur,
meer kosten voor antibiotica en meer complicaties van het gebruik van
antibiotica, zoals Clostridium difficile infectie of bijwerkingen.
Recent hebben observationele studies aanwijzingen laten zien dat het stoppen
van de breed-spectrum antibiotica veilig is als na 3 dagen behandeling geen
klinisch of microbiologisch vastgestelde infectie is gevonden. Daarentegen is
er nog nooit een gerandomiseerde clinical trial verricht om dit te ondersteunen.
Wij stellen daarom een gerandomiseerde clinical trial voor die onderzoekt of de
empirische breed-spectrum antibiotica veilig kan worden gestaakt als na 3x24
uur geen bacteriële verklaring is gevonden voor de koorts. Deze studie
vergelijkt of korte antibiotische behandeling (3x24 uur) veilig (non-inferieur)
is ten aanzien van lange behandeling (ten minste 9x24uur) met een
anti-pseudomonale carbapenem bij hematologische patienten met onverklaarde
hoog-risico neutropene koorts. Onze hypothese is dat een meer terughoudend
gebruik van breed-spectrum antibiotica gedurende 3x24 uur non-inferieur is aan
lange behandeling gedurende ten minste 9 dagen bij onverklaarde koorts bij
hematologische patienten. Daarnaast verwachten wij minder multiresistente
bacteriën, kosten en opnameduur.
Doel van het onderzoek
Te onderzoeken of korte antibiotische behandeling (gedurende 3x24 uur) met een
anti-pseudomonale carbapenem (imipenem-cilastine of meropenem) veilig
(non-inferieur) is ten aanzien van het falen van de behandeling in vergelijking
met lange behandeling (gedurende tenminste 9x24uur) bij hoog-risico neutropene
koorts bij hematologische patiënten die standaard antimicrobiële profylaxe
krijgen.
Onderzoeksopzet
multicenter open-label gerandomiseerde non-inferiority clinical trial.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Bij de patiënten in de interventie-arm zullen de intraveneuze antibiotica gestaakt worden als er na 3 dagen geen klinische of microbiologische aanwijzingen zijn voor een bacteriële oorzaak van de koorts. Zij zullen dan hun standaard orale antibioticaprofylaxe hervatten. In de lange arm (controle) wordt de empirische antibiotica ten minste 9 dagen voortgezet en er moet ten minste 5 opeenvolgende dagen geen koorts zijn opgetreden. De behandeling duurt nooit langer dan 14 dagen als er onverklaarde koorts is.
Inschatting van belasting en risico
Bij patiënten in de korte behandelingsarm zullen de empirische antibiotica
gestaakt worden als er geen klinisch, radiologisch of microbiologisch
gedocumenteerde infectie is gevonden die verklaring geeft voor de koorts na 3
dagen behandeling. De patiënt zullen hierna hun standaard orale antimicrobiële
profylaxe hervatten. Er is een kleine kans dat de bacteriële infectie ontstaat
na het staken van de antibiotica. Omdat neutropene patiënten kwetsbaarder zijn
voor infectieziekten, is er een grotere kans dat een bacteriëmie
gecompliceerder verloopt, dan bij patiënten met normale immuniteit.
Algemeen / deelnemers
De Boelelaan 1117
Amsterdam 1081 HV
NL
Wetenschappers
De Boelelaan 1117
Amsterdam 1081 HV
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patienten met een hematologische maligniteit die behandeld worden met cytotoxische chemotherapie of stamceltransplantatie.
2. Hoogrisico neutropenie.
3. Koorts
4. Leeftijd van 18 jaar of ouder;
5. Ondertekend informed consent.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Contra-indicaties voor het gebruik van imipenem-cilastatine of meropenem zoals allergie, ernstige bijwerkingen of eerdere microbiologische kweken met carbapenem ongevoelige microorganismen.
2. Corticosteroïdgebruik van meer dan 10mg prednisolon per dag of equivalent gedurende te minste 3 dagen gedurende de afgelopen 7 dagen.
3. Klinisch of microbiologisch vastgestelde infectie.
4. Symptomen van septische shock (systolische bloeddruk <90mmHg niet reagerend of intraveneuze vulling en/of oligurie (urineproductie <500mL/dag)).
5. Eerdere deelname aan dit onderzoek in dezelfde neutropene periode.
6. Ernstige ziekte waarvoor opname op de intensive care is geïndiceerd.
7. Wilsonbekwaamheid.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-001546-25-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02149329 |
| CCMO | NL48960.029.14 |