Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd multicenter onderzoek met secukinumab naar de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid gedurende maximaal 2 jaar bij proefpersonen met actieve niet op de röntgenfoto zichtbare spondyloarthritis van de wervelkolom, gevolgd door een optionele vervolgfase met 150 mg of 300 mg secukinumab gedurende maximaal 2 jaar

Onder axiale spondylartritis valt de bekende ziekte van Bechterew, maar ook een
vorm van spondylartritis die geen afwijkingen op de röntgenfoto laat zien, maar
wel de symptomen en risicofactoren heeft die kenmerkend zijn voor axiale
spondylartritis. Deze vorm wordt de non-radiografische axiale spondylartritis
genoemd. Het betreft een chronische ontstekingsziekte, die m.n.
gekarakteriseerd is door de betrokkenheid van axiale gewrichten en bilaterale
sacroilitis. Tot 0,9% van de bevolking leidt hieraan met significante
morbiditeit en invaliditeit, met als gevolg een aanzienlijke socio-economische
last. Soms zijn ook perifere gewrichten en extra-articulaire organen betrokken.
Tot de extra articulaire manifestaties behoren acute uveitis anterior, hart-,
vaat- en longafwijkingen, neurologische complicaties en (sub)klinische
gastro-intestinale afwijkingen. Typisch voor extra-articulaire verschijnselen
is een vermindering van de botminerale dichtheid en vele patiënten met axiale
spondylartritis lijden aan osteoporose. De eerste lijnsbehandeling van milde
spondylartritis is een NSAID. De behandeling van NSAID-refractaire
spondylartritis wort bemoeilijkt door het gebrek aan werkzaamheid van vrijwel
alle disease-modifying drugs, incl. methotrexaat, bij deze indicatie. Van TNF
blokkers is de werkzaamheid tot 3 jaar aangetoond, maar na het staken treedt
vaak een snelle relaps op.
Waarnemingen tot nu toe wijzen erop dat er behoefte is aan andere behandelingen
voor patiënten die niet reageren op TNF blokkers.
lnterleukine-17 antagonisme door secukinumab is een nieuwe benadering om het
ontstekingsproces te beïnvloeden. Secukinumab werkt goed bij patiënten met
radiografische spondylartritis. Dit is gebaseerd op resultaten van een eerdere
studie, waarin 60% van de patiënten het ASAS20 responspercentage in week 6
bereikte.
Het doel van de huidige studie van 2 jaar is de beoordeling van de werkzaamheid
op klachten en verschijnselen in week 20 en van de veiligheid, verdraagbaarheid
en werkzaamheid op langere termijn.
Secukinumab wordt toegediend als s.c. injecties 150 mg (in voorgevulde spuiten)
versus placebo bij patiënten met actieve axiale non-radiografische
spondylartritis. Het is de bedoeling dat de patiënten in het tweede jaar indien
mogelijk zelf de injecties toedienen.
De core fase wordt gevolgd door een optionele 16 weken durende extensie fase
die maximaal 2 jaar duurt, maar stopt als de laatste patiënt de eerste 16 weken
van deze fase afgerond heeft. Tijdens deze fase wordt onderzocht of dosis
verhoging van 150 mg naar 300 mg secukinumab meer voordeel heeft voor patiënten
vergeleken met 150 mg. Lange termijns werkzaamheid, veiligheid en
verdraagbaarheid van de 300 mg dosering worden onderzocht.

Primair: Aantonen dat de werkzaamheid van een of beide secukinumab regimes in
week 16 superieur is aan placebo dmv ASAS 40 respons.
Secundair (alleen key parameters): Effectiviteit (ASAS response), veiligheid en
verdraagbaarheid.

Multicenter gerandomiseerd dubbelblind fase Ill onderzoek met parallelle
groepen en placebocontrole.
Randomisatie (1 :1 :1) naar behandeling met
1. Secukinumab 150 mg- s.c. injecties elke 4 weken met loadingperiode gedurende
de eerste maand met wekelijkse injecties.
2. Secukinumab 150 mg- s.c. injecties elke 4 weken zonder loadingperiode
gedurende de eerste maand (wei wekelijkse injecties met placebo).
3. Placebo- s.c. injecties elke 4 weken en iedere week gedurende de eerste
maand. Na week 20 secukinimab indien onvoldoende effectief.

Na een jaar gaan alle patienten over naar secukinumab.

155 patienten per behandelgroep, 555 patienten totale studie.

Screeningperiode van max. 10 weken. Behandelperiode ca. 2 jaar. Vervolgperiode
8 weken.
Evaluatie van effectiviteit bij week 16.
Deblindering vindt plaats na de week 52 DataBase Lock en analyse.

In week 104 kunnen patiënten doorgaan met een optionele, gerandomiseerde
extensie behandeling met een hogere dosering. De patiënten zullen worden
beoordeeld op hun ASA20-reactie in week 104. Secukinumab 150 mg-responders op
week 104 worden geblindeerd gerandomiseerd in één van de volgende groepen:
4. Secukinumab 150 mg / placebo, elke 4 weken
5. 2 injecties 150 mg Secukinumab elke 4 weken

Patiënten die niet volledig gereageerd hebben op Secukinumab bij week 104
zullen een hogere dosering ontvangen op een open-label wijze:
6. 2 injecties 150 mg Secukinumab elke 4 weken (open label)

Behandeling met secukinumab of placebo

Studieduur 2 jaar. 24 bezoeken of 33 indien niet zelf geinjecteerd wordt in
jaar 2.
jaar 1: elke 4 weken (1 ste 4 weken: wekelijks).
jaar 2, elke 12-weken. lndien ook injecties in het ziekenhuis, iedere 4 weken.
9x nuchter komen. Duur bezoek gemiddeld 2 uur.
29 s.c. injecties elke 4 weken (1e 4 weken wekelijks)
Lichamelijk onderzoek: ca. 23 keer
Bloedonderzoek: ca. 19 keer, 5-30 ml per keer.
Optioneel farmacogenetisch-genomics bloedonderzoek (10 ml): 1x
ECG bij screening, en op week 16, 52, 76 en 104
Mantoux: 1x.
Thoraxfoto: 1x (indien niet in afgelopen 3 maanden gemaakt).
X-Ray wervelkolom (cervicaal, thoracaal, lumbaal): 2x
X-Ray sacro iliacaal gewricht: 2x
MRI sacroilliacaal gewricht: 4x
Visueel analoge schalen ziekteactiviteit en pijn. ASQoL, BASFI, BASDAI, EQ-50,
FACIT-Fatigue, SF-36, WPAI-GH. Per
keer 3-7 vragenlijsten (plus 2x 1 VAS): Elke 1-3 maanden.

Extensie phase (maximale belasting)
Studieduur: maximaal 2 jaar en 11 bezoeken, gemiddeld 2 uur per bezoek
26 s.c. injecties, elke 4 weken
Lichamelijk onderzoek: 9x
Vragenlijsten: 5x
Bloedafname voor labbepalingen: 9x
Zwangerschapstest (indien van toepassing): 9x