Een open-label fase II-onderzoek met één groep in meerdere centra voor het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van pembrolizumab-monotherapie bij proefpersonen met gevorderde recidiverende ovariumkanker (KEYNOTE -100)

Ovariumkanker is de dodelijkste gynaecologische kanker en de op vier na
belangrijkste oorzaak van overlijden door kanker onder vrouwen in de Verenigde
Staten (VS). In de VS beliep het geschatte aantal nieuwe gevallen van en
sterfgevallen door ovariumkanker in 2014 respectievelijk 21.980 en 14.270.
Vanwege het ontbreken van tumorspecifieke tekenen en symptomen en effectieve
screeningstests voor vroege detectie wordt meer dan
70% van de patiënten met ovariumkanker voor het eerst gediagnosticeerd bij
gevorderde stadia. Op basis van de Amerikaanse gegevens uit 2003 tot 2009 had
bij de eerste diagnose 61% afgelegen metastase, 18% regionale ziekte en slechts
21% gelokaliseerde ziekte. Het percentage totale 5-jaarsoverleving van
ovariumkanker bedroeg ongeveer 44% met meetelling van alle stadia; het
percentage 5-jaarsoverleving bij patiënten met afgelegen metastase bedroeg
slechts 27% [3].

Epitheliale ovariumkanker (EOC) neemt > 90% van de ovariumkanker voor zijn
rekening en is erkend als een groep heterogene ziekten met onderscheiden
histopathologische kenmerken, genetische veranderingen en klinische
gedragingen. Er zijn onlangs vijf belangrijke EOC-subtypen aangewezen door de
International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO): hooggradig sereus
carcinoom ('high * grade serous carcinoma' * HGSC, neemt ~70% van de EOC voor
zijn rekening), endometrioïd carcinoom (EC,
~10% van de EOC), 'clear cell'-carcinoom (CCC, ~10% van de EOC), mucineus
carcinoom (MC, ~3% van de EOC), laaggradig sereus carcinoom (LGSC, 5% van de
EOC) en EOC's die niet classificeerbaar zijn [ 4;
5]. Primair peritoneaal carcinoom en eileidercarcinoom zijn doorgaans samen met
EOC behandeld en bestudeerd omdat ze klinisch-pathologische kenmerken met HGSC
gemeen hebben.

De primaire standaardbehandelingen voor gevorderde EOC omvatten primaire
cytoreductieve/debulking chirurgie, gevolgd door postoperatieve eerstelijns-
(d.w.z. ondersteunende) systemische behandeling met carboplatine en paclitaxel
q3w IV gedurende 6 cycli. Wekelijks paclitaxel is echter ook vaak gebruikt ter
vervanging van q3w paclitaxel. In geschikte gevallen kan postoperatieve
chemotherapie, doorgaans cisplatine plus paclitaxel, worden geleverd via de
intraperitoneale (IP) route. Bij gevallen met volumineuze ziekten die
aanvankelijk niet-operabel zijn, kan neoadjuvante therapie worden gegeven
voorafgaand aan cytoreductieve chirurgie (d.w.z. interval-cytoreductieve
chirurgie), gevolgd door standaardchemotherapie op basis van platina/taxaan [6;
7].

Het doel van cytoreductieve chirurgie is het bereiken van resectie van alle
zichtbare tumoren, en de doelen van postoperatieve eerstelijnschemotherapie
zijn: 1) het helpen bereiken van complete remissie bij patiënten met resterende
ziekte, en 2) het voorkomen van ziekterecidief voor patiënten met een volledige
tumorresectie. Na deze primaire behandelingen zal echter slechts een klein
gedeelte van de patiënten een langetermijn-ziektevrije en -overlevingsstatus
bereiken. In een meta-analyse uitgevoerd door du Bois et al [8] op gegevens uit
drie gerandomiseerde onderzoeken na de primaire standaardbehandeling met
chirurgie en op platina-taxaan gebaseerde chemotherapie (n = 3126), was slechts
24% van de patiënten recidiefvrij na een mediane opvolgingstijd van 53,9
maanden en had de overgebleven 76% een recidief of progressie van de ziekte.
Het percentage totale 5-jaars-PFS en -OS bedroeg respectievelijk 22,6% en
39,0%. Op basis van de tijd tot recidief ('time to recurrence' * TTR) sinds de
laatste dosis platinabehandeling
had 22% een recidief na 0 * 6 maanden, 22,5% na 6 * 12 maanden en 31,6% na > 12
maanden. Na
12 maanden bedroeg het percentage 12-maandsoverleving 30,6%, 55,1% en 66,1% in
respectievelijk de groep met TTR
0 * 6 maanden, TTR 6 * 12 maanden en TTR > 12 maanden; het percentage
24-maandsoverleving bedroeg respectievelijk 13,8%, 24,4% en 34,9% in deze drie
groepen. Deze gegevens lieten in het algemeen een slechte prognose zien voor
patiënten met recidiverende ziekte, vooral bij de patiënten met een korte TTR.

Op dit ogenblik wordt ROC beschouwd als niet te genezen met de beschikbare
keuzemogelijkheden van therapieën en als een gebied van een in hoge mate
onvervulde medische behoefte.

Voor de keuze van de behandeling voor ROC dient rekening te worden gehouden met
verschillende factoren, waaronder: gevoeligheid voor eerstelijnstherapie op
basis van platina, zoals gemeten aan de hand van het platinavrije interval
(PFI), eerdere toxiciteit, comorbiditeit, leeftijd en performancestatus, enz.
PFI, dat wordt gedefinieerd als de periode sinds de stopzetting van de primaire
op platina gebaseerde chemotherapie tot ziekterecidief of -progressie, is
erkend als een belangrijk surrogaat voor de prognose en het voorspellen van de
respons op chemotherapie. Op basis van PFI kan ROC worden verdeeld in de
volgende subgroepen: platinagevoelig (PFI > 12 maanden), gedeeltelijk
platinagevoelig (PFI van 6 * 12 maanden), platinaresistent (PFI > 1 tot < 6
maanden) en refractair voor platina (PFI * 4 weken of progressie bij
behandeling) volgens de door de GCIG in 2010 bereikte consensus [9].

Op basis van de huidige richtsnoeren van het National Comprehensive Cancer
Network (NCCN) en de European Society for Medical Oncology (ESMO) kunnen
patiënten met platinaresistente ROC worden behandeld met chemotherapie van
enkelvoudig middel, zoals gemcitabine, gepegyleerd liposomaal doxorubicine
(PLD), wekelijks paclitaxel, topotecan en docetaxel, of bevacizumab in
combinatie met gemcitabine of wekelijks paclitaxel of topotecan. Deze
enkelvoudige middelen vertoonden een vergelijkbare klinische werkzaamheid met
een responspercentage van ongeveer 15-20%, een mediane PFS van 3-5 maanden en
een mediane OS van 10-12 maanden [10; 11]. Bevacizumab plus chemotherapie van
enkelvoudig middel vertoonde een verbeterde PFS in vergelijking met alleen
chemotherapie van enkelvoudig middel (6,7 vs. 3,4 maanden, HR: 0,48, p < 0,001)
en een verbeterd responspercentage (27,3% vs. 11,8%) aan de hand van een
gerandomiseerd fase III-onderzoek, AURELIA [12]. Het onderzoek toonde echter
geen voordeel ten aanzien van totale overleving aan; en op basis van de
Kaplan-Meier-curve bleef na 12 maanden minder dan 20% van de proefpersonen in
de groep van bevacizumab-chemotherapie progressievrij, en nog minder in de
groep van chemotherapie van enkelvoudig middel. Platinaresistente ROC is daarom
een gebied van een grote onvervulde medische behoefte aan nieuwe therapieën die
een blijvend klinisch voordeel kunnen opleveren.

Primaire doelstelling(en) en hypothese(n)

Bij proefpersonen met gevorderde ROC:

1) Doelstelling: Het evalueren van de klinische antitumoractiviteit van
pembrolizumab-monotherapie op basis van ORR zoals beoordeeld door CIV volgens
RECIST 1.1 in de cohort A-'All Comer'-groep zoals gedefinieerd in paragraaf 2.1

2) Doelstelling: Het evalueren van de klinische antitumoractiviteit van
pembrolizumab-monotherapie op basis van ORR zoals beoordeeld door CIV volgens
RECIST 1.1 in de cohort A-PD-L1H -subgroep, zoals gedefinieerd in paragraaf
2.1, met gebruikmaking van een in de trainingsset vastgesteld
PD-L1-expressieafsnijpunt.

3) Doelstelling: Het evalueren van de klinische antitumoractiviteit van
pembrolizumab-monotherapie op basis van ORR zoals beoordeeld door CIV volgens
RECIST 1.1 in de cohort B-'All Comer'-groep zoals gedefinieerd in paragraaf 2.1

4) Doelstelling: Het evalueren van de klinische antitumoractiviteit van
pembrolizumab-monotherapie op basis van ORR zoals beoordeeld door CIV volgens
RECIST 1.1 in de cohort B-PD-L1H -subgroep, zoals gedefinieerd in paragraaf
2.1, met gebruikmaking van een in de trainingsset van cohort A vastgesteld
PD-L1-expressieafsnijpunt

De primaire doelstellingen zullen gericht zijn op een schatting van ORR, en er
zijn geen officiële tests van hypothesen gepland.

Secundaire doelstelling(en) en hypothese(n)

Bij proefpersonen met gevorderde ROC:

1) Doelstelling: Het evalueren van de duur van de respons ('duration of
response' * DOR), het ziektecontrolepercentage ('disease control rate' * DCR)
en de progressievrije overleving ('progression-free survival' * PFS) zoals
beoordeeld door CIV volgens RECIST 1.1 in respectievelijk de cohort A-'All
Comer'-groep, de cohort A-PD-L1H -subgroep, de cohort B-'All Comer'-groep en de
cohort B- PD-L1H -subgroep na behandeling met pembrolizumab-monotherapie. Het
percentage PFS na 6, 12 en 18 maanden zal eveneens worden geëvalueerd.

2) Doelstelling: Het evalueren van ORR, DOR, DCR en PFS zoals beoordeeld door
de onderzoeker volgens RECIST 1.1 in respectievelijk de cohort A-'All
Comer'-groep, de cohort A-PD-L1H -subgroep, de cohort B-'All Comer' -groep en
de cohort B-PD-L1H -subgroep, na behandeling met pembrolizumab-monotherapie

3) Doelstelling: Het evalueren van ORR, DOR, DCR en PFS zoals beoordeeld door
CIV en door de onderzoeker volgens RECIST 1.1, in respectievelijk de cohort
A-'All Comer'-subgroep met PFI/TFI * 3 * 6 maanden en de subgroep met PFI/TFI >
6 * 12 maanden, na behandeling met pembrolizumab-monotherapie.

4) Doelstelling: Het evalueren van OS in de cohort A-'All Comer'-groep, de
cohort A-PD-L1H -subgroep, de cohort A-'All Comer'-subgroep met PFI/TFI * 3 * 6
maanden en de subgroep met PFI/TFI > 6 * 12 maanden, de cohort B-'All
Comer'-groep en de cohort B-PD-L1H -subgroep, na behandeling met
pembrolizumab-monotherapie.

5) Doelstelling: Het evalueren en karakteriseren van het verdraagbaarheids- en
veiligheidsprofiel van respectievelijk de gehele onderzoekspopulatie en per
cohort en subgroep, na behandeling met pembrolizumab-monotherapie
6) Doelstelling: Het beoordelen van de populatiefarmacokinetiek (PK)

Dit is een open-label fase II-onderzoek met één groep en twee cohorten in
meerdere centra voor het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van
pembrolizumab-monotherapie 200 mg elke 3 weken (q3w) bij proefpersonen met
gevorderde epitheliale ovariumkanker (EOC), eileiderkanker of primaire
peritoneale kanker (samen "gevorderde EOC" genoemd) die recidiverende ziekte
vertoonden na de primaire of interval-cytoreductieve/debulking chirurgie en de
gebruikelijke op platina gebaseerde eerstelijnscombinatietherapie. In het
onderzoek zullen de volgende twee cohorten van proefpersonen met recidiverende
ovariumkanker (ROC) worden ingeschreven:

In cohort A zullen proefpersonen met ROC worden ingeschreven die 0 tot 2
eerdere lijnen voor de behandeling van ROC hebben gekregen (d.w.z. in totaal
1-3 eerdere lijnen met meetelling van de eerste lijn) en die een platinavrij
interval (PFI) of een behandelingsvrij interval (TFI) van 3 tot 12 maanden op
basis van het laatst gekregen regime moeten hebben gehad. In cohort B zullen
proefpersonen met ROC worden ingeschreven die 3-5 eerdere lijnen voor de
behandeling van ROC hebben gekregen (d.w.z.
in totaal 4-6 eerdere lijnen met meetelling van de eerste lijn) en die een PFI
of TFI * 3 maanden op basis van het laatst gekregen regime moeten hebben gehad.
Zie paragraaf 5.1 voor de definitie van PFI en TFI en gedetailleerde inclusie-
en exclusiecriteria voor iedere cohort. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in
overeenstemming met goede klinische praktijken.

Het onderzoek heeft 4 primaire doelstellingen. Primaire doelstellingen (1) en
(2) zijn bedoeld voor cohort
A. Primaire doelstellingen (3) en (4) zijn bedoeld voor cohort B.

Primaire doelstelling (1) bestaat in het evalueren van de objectieve
responsrate (ORR) bij de eerste 180 ingeschreven proefpersonen die voldoen aan
de geschiktheidscriteria voor cohort A. Deze groep wordt aangeduid als de
cohort A-'All Comer'-groep. Binnen de cohort A-'All Comer'-groep zullen
minimaal 75 proefpersonen worden ingeschreven voor de subgroep met een PFI of
TFI van 3 * < 6 maanden en de subgroep met een PFI of TFI van 6 * 12 maanden.
De primaire analyse van ORR zal gebaseerd zijn op de beoordeling door een
centrale beeldvormingsleverancier ('central imaging vendor' * CIV) volgens de
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versie 1.1 [1].

Primaire doelstelling (2) bestaat in het evalueren van ORR bij proefpersonen
die voldoen aan de geschiktheidscriteria voor cohort A en die een hogere
expressie van geprogrammeerde dood-ligandeiwit 1 ('programmed death ligand
protein 1' * PD-L1) in tumorweefselmonsters hebben. Verwacht wordt dat hogere
PD-L1-expressie in tumorweefsel geassocieerd zal zijn met betere klinische
responsen op pembrolizumab (zie paragraaf 4 voor achtergrond en rationale). Om
deze primaire doelstelling te bereiken zal eerst een PD-L1-expressieafsnijpunt
worden vastgesteld met als doel het verrijken van de populatie voor beter
klinisch voordeel. Het afsnijpunt zal worden bepaald tijdens de geplande
tussentijdse analyse met gebruikmaking van de gegevens over klinische
werkzaamheid en over PD-L1-expressie van de eerste 100 in cohort A ingeschreven
proefpersonen. Deze gegevensset wordt aangeduid als de *trainingsset* (zie
paragraaf 8.7 over de aanpak voor het bepalen van het PD-L1-afsnijpunt). Om de
associatie van hogere PD-L1-expressie met verhoogde klinische activiteit van
pembrolizumab-behandeling te bevestigen, zullen nog eens 150 proefpersonen die
voldoen aan de geschiktheidscriteria voor cohort A, worden ingeschreven, wat
wordt aangeduid als de *bevestigingsset*. In cohort A zullen daarom in totaal
250 proefpersonen worden ingeschreven. Gebaseerd op het vastgestelde
PD-L1-afsnijpunt op basis van de trainingsset zullen proefpersonen in de
bevestigingsset worden toegewezen aan de subgroep met PD-L1-expressie hoger dan
of gelijk aan het afsnijpunt (d.w.z. cohort A PD-L1H) of de subgroep met

niet van toepassing

De patient zal de arts elke 3 weken bezoeken. Bij het eerste bezoek zal (indien
nodig) een tumorbiopsie plaatsvinden. Elke visite zal een lichamelijk onderzoek
plaatsvinden en zal er bloed worden afgenomen.

De patient kan mogelijk lichamelijk en/of pshychisch ongemak ervaren bij de
handelingen die worden uitgevoerd tijdens een visite, zoals bleodafname, het
aanleggen van een infuus, ecg, CT-scan, MRI en tumorbiopsie.

De belangrijkste bijwerking die gemeld zijn bij het gebruik van MK3475 zijn
vermoeidheid, jeuk, huiduitslag, frequente of overmatige ontlasting,
gewrichtspijn en misselijkheid.