Genetische associatiestudie van corticosteroïd-geïnduceerde oogdrukstijging

Glaucoom is één van de meest voorkomende oogaandoeningen en de tweede meest
voorkomende oorzaak van blindheid wereldwijd. De meest voorkomende vorm is
primair open kamerhoek glaucoom. Bij glaucoom treedt een langzaam
voortschrijdende neuropatie van de oogzenuw op. Dit veroorzaakt
gezichtsveldverlies en uiteindelijk zelfs blindheid. Een toename van de IOP
(intra-oculaire druk) is de belangrijkste risicofactor.

Corticosteroïden worden gebruikt ter behandeling van uiteenlopende aandoeningen
in de oogheelkunde en andere geneeskundige vakgebieden maar kunnen een
oogdrukstijging veroorzaken. Het risico op een oogdrukstijging is het grootst
bij topicale, subtenon, subconjunctivale en intravitreale toediening. Echter
kunnen ook dermale, nasale, inhalatie en systemisch toegediende
corticosteroïden een drukstijging veroorzaken. Indien patiënten een
oogdrukstijging ontwikkelen op corticosteroïden is er sprake van een
corticosteroïd-respons. Ongeveer 18%-36% van de algemene bevolking krijgt
dergelijke respons en in patiënten met POAG is dit zelfs 92%. De verhoogde
oogdruk is meestal reversibel wanneer de corticosteroïden gestopt worden. Het
kan hierbij enige tijd duren vooraleer dit genormaliseerd is. Echter, wanneer
de behandeling verder gezet wordt, kan een glaucomateuze neuropathie van de
oogzenuw optreden. Dit wordt corticosteroïd-geïnduceerd glaucoom genoemd en kan
gezichtsveldverlies en uiteindelijk blindheid veroorzaken.

Het precieze mechanisme van een corticosteroïd-geïnduceerde oogdrukstijging is
nog niet duidelijk. Echter, genetische factoren beïnvloeden de vatbaarheid voor
verschillende aandoeningen. Een overzicht van de genetische mechanismen van
corticosteroïd-geïnduceerde oogdrukstijging kan een beter inzicht verschaffen
in de pathogenese. Genetische associatiestudies bieden de mogelijkheid om genen
te ontdekken die geassocieerd zijn met de aandoening door te kijken naar SNP's
in de genomen van patiënten met en zonder IOP stijging op corticosteroïden.

In deze studie onderzoeken we het voorkomen van SNP's in ongeveer 125 cases met
een corticosteroïd-geïnduceerde oogdrukstijging, in vergelijking met ongeveer
235 controlepatiënten zonder een corticosteroïd-respons. Het is belangrijk dat
beide groepen vergelijkbaar zijn qua onderliggende aandoening. Patiënten zullen
daarom gematched worden op indicatie van corticosteroïd-gebruik, de duur van
blootstelling, de manier van toediening, dosering en type corticosteroïd.
Voor zover we weten is momenteel slechts één GWAS uitgevoerd naar
corticosteroïd-responders. Dit onderzoek was gericht op een oogdrukstijging na
intravitreale triamcinolone injecties waarbij 32 cases en 32 controls
geïncludeerd werden. Er werden twee SNP's geïdentificeerd. Echter gaat het hier
om een vrij kleine studiepopulatie en werd er niet gematched voor de
onderliggende aandoeningen waarvoor een behandeling met corticosteroïden
opgestart werd.

De resultaten kunnen bijdragen aan het verkrijgen van een beter inzicht in de
pathogenese van corticosteroïd-geïnduceerde oogdrukstijging. Het kan ook leiden
tot de ontdekking van biomarkers die een verhoogd risico op het ontwikkelen van
een corticosteroïd-geïnduceerde oogdrukstijging indiceren. Daarnaast speelt het
een rol in de ontdekking van nieuwe preventie- en behandelmogelijkheden. Hier
is nood aan gezien de huidige behandeling enkel gericht is op het verlagen van
de oogdruk en niet altijd effectief is.

Het doel van de studie is om de verschillen in SNP's te onderzoeken in
patiënten met een steroïd-geïnduceerde oogdrukstijging in vergelijking met
patiënten die corticosteroïden gebruiken maar geen oogdrukstijging
ontwikkelden. Op basis van de geïdentificeerde SNP's kunnen genen die een rol
spelen in corticosteroïd-geïnduceerd glaucoom bepaald worden.

Deze studie is een gestratificeerde, matched case-control studie die uitgevoerd
zal worden in de Universiteitskliniek voor Oogheelkunde in het Maastricht
University Medical Centre + (MUMC+). Patiënten zullen vanuit de polikliniek
geïncludeerd worden. De studie populatie zal bestaan uit patiënten die vanwege
een onderliggende aandoening of oogheelkundige ingreep recent behandeld werden
of worden met topicale, subconjunctivale of intravitreale injecties. De
deelnemers zullen onderverdeeld worden in twee groepen: cases van
corticosteroïd-responders en controles van non-responders. Een corticosteroïd-
respons zal gedefinieerd worden als een toename van de IOP met * 6 mmHg vanaf
de baseline en in vergelijking met het andere oog (in het geval van unilaterale
behandeling). Controlepatiënten zullen geïdentificeerd worden als patiënten die
geen oogdrukstijging ontwikkelden bij het gebruik van corticosteroïden.

Patiënten zullen gematched worden op basis van de indicatie van
corticosteroïdgebruik, de duur van blootstelling, de manier van toediening,
dosering en type corticosteroïd. Om de matching uit te kunnen voeren, zal de
inclusie van de patiënten continu opgevolgd worden. Hierbij zal wekelijks
gecontroleerd worden of voor elke corticosteroïd-responder twee non-responders
gematched kunnen worden.
Voorgaande studies hebben aangetoond dat gemiddeld één op de drie patiënten een
corticosteroïd-respons ontwikkelt en twee op de drie niet. De matching is door
de inclusie van alle patiënten die blootgesteld zijn, dan ook geborgd.

Patiënten van de Universiteitskliniek voor Oogheelkunde, Maastricht University
Medical Centre+, die behandeld werden met corticosteroïden (topicaal,
intravitreaal en subconjunctivaal) zullen geïncludeerd worden.
De hoofdbehandelaars zullen hun eigen patiënten die mogelijk in aanmerking
komen voor deelname aan deze studie via SAP (t.e.m. 2010) identificeren. Deze
patiënten zullen twee weken voorafgaand aan hun reguliere afspraak op de
polikliniek door hun hoofdbehandelaar geïnformeerd worden over deze studie. Dit
zal gebeuren door middel van een brief, uitgaand van de hoofdbehandelaar
waaraan ook de PIF en het informed consent worden toegevoegd. Vervolgens zal de
hoofdbehandelaar ten tijde van het consult vragen of de patiënt de brief
ontvangen heeft en benaderd wil worden door de onderzoeker. De onderzoeker zal
tijdens de spreekuren bereikbaar zijn om verdere uitleg te geven en indien de
patiënt wenst deel te nemen, te includeren en toe te zien op het tekenen van
het informed consent.
Daarnaast zullen de behandelende artsen tijdens de spreekuren ook patiënten met
een nieuwe corticosteroïd-respons dan wel blootstelling hieraan (in verband met
de matching) mondeling op de hoogte stellen van dit onderzoek, hen vrijblijvend
een PIF geven en vragen of ze benaderd mogen worden door de onderzoeker. Indien
patiënten toestemming hebben gegeven voor benadering, zal de onderzoeker
hiervan op de hoogte gesteld worden en één week later contact opnemen met de
patiënt. Wanneer patiënten wensen deel te nemen, zal de bloedafname, indien
mogelijk, aansluitend aan een reguliere afspraak plaatsvinden.

De duur van de inclusie van de patiënten wordt geschat op één tot anderhalf
jaar en de duur van de studie op twee jaar.

De belasting, geassocieerd met de participatie, zijn minimaal. Bij de
bloedafname wordt via een eenmalig venapunctie in de arm drie buizen bloed van
elk 10 ml afgenomen (30 ml in het totaal), dit is echter een zodanig kleine
hoeveelheid dat dit geen klachten zal veroorzaken. Wel kan de bloedafname mild
pijnlijk zijn en een blauwe plek veroorzaken.