EEN FASE III, GERANDOMISEERD, DUBBELBLIND, PLACEBOGECONTROLEERD, MULTICENTER ONDERZOEK TER BEOORDELING VAN DE WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID VAN ETROLIZUMAB ALS EEN INDUCTIE- EN ONDERHOUDSBEHANDELING VOOR PATIËNTEN MET MATIG TOT ERNSTIG ACTIEVE ZIEKTE VAN CROHN

Tot nu toe kan CD niet worden genezen. De behandeldoelstellingen voor CD zijn
het bereiken en handhaven van verbetering van symptomen, bereiken van genezing
van slijmvlies, vermijden van operatie en verbeteren van kwaliteit van leven.
Etrolizumab, een subcutaan toegediend mAb, is een nieuw anti-integrine dat in
tegenstelling tot vedolizumab zowel de *4*7- als *E*7-receptoren aanvalt die
respectievelijk verplaatsing en behoud van T-cel subgroepen in het
darmslijmvlies reguleren. Zo biedt etrolizumab mogelijk een bijkomend
therapeutisch effect bij CD via een tweeledig werkingsmechanisme (MOA), zonder
algehele immunosuppressie.

Inductiefase (IP)
* Het onafhankelijk evalueren van de werkzaamheid van etrolizumab dosisregimes
vergeleken met placebo bij het induceren van klinische remissie en
endoscopische verbetering aan het einde van de inductiefase (week 14)

Onderhoudsfase (MP)
* Het onafhankelijk evalueren van de werkzaamheid van etrolizumab vergeleken
met placebo bij het bereiken van klinische remissie en endoscopische
verbetering na 1 jaar onderhoudsbehandeling (week 66), voor patiënten met een
Crohn's Disease Activity Index (CDAI) 70-respons (gedefinieerd als een afname
van minste 70 punten ten opzichte van baseline CDAI) op week 14
veiligheidsdoelen
* Om de algehele veiligheid en verdraagbaarheid van etrolizumab te evalueren in
vergelijking met placebo tijdens inductie- en onderhoudsfasen van de therapie
Evalueer in IP de werkzaamheid van etrolizumab vergeleken met placebo:
* bij het bereiken van klinische remissie in week 6
* bij het bereiken van een SES-CD *4, zonder segment met een score van de
subcategorie die> 1 is, in week 14
* bij het bereiken van een vermindering van CD-tekens en symptomen Evalueer in
MP de werkzaamheid van etrolizumab vergeleken met placebo:
* bij het behouden van klinische remissie in week 66 voor patiënten die in week
14 klinische remissie bereikten
* bij het behalen van corticosteroïde-vrije klinische remissie in week 66
* bij het behouden van endoscopische verbetering in week 66 voor patiënten die
in week 14 een endoscopische verbetering bereikten
* bij het bereiken van een SES CD *4, zonder een segment met een score van de
subcategorie die> 1 is, in Week 66
* bij het bereiken van duurzame klinische remissie gedurende 1 jaar
onderhoudsbehandeling
* bij verandering van CD-tekens en symptomen van baseline tot en met Week 66
* corticosteroïde-vrije klinische remissie in week 66 bij patiënten die
corticosteroïden bij de baseline kregen

De opzet van het onderzoek bestaat uit 1) een screeningsfase (maximaal 28
dagen) om te bepalen of patiënten voor het onderzoek in aanmerking komen, 2)
een inductiefase (14 weken), gevolgd door 3) een onderhoudsfase (60 weken) bij
patiënten die een CDAI-70 respons vertonen aan het einde van de inductiefase,
en 4) een veiligheids-follow-up fase (12 weken) na toediening van de laatste
dosis onderzoeksmiddel in de onderhoudsfase voor die patiënten die niet
deelnemen aan deel 1 van het open-label verlengingsonderzoek GA29145 voor het
krijgen van een behandeling met etrolizumab. Bij het voltooien van de
veiligheids-follow-up fase worden patiënten gevraagd deel te nemen aan een
verlengde PML-monitoringsfase (open-label verlengingsonderzoek GA29145, deel 2)
gedurende 92 weken. Een onafhankelijke datamonitoringscommissie (iDMC) houdt
continu toezicht op veiligheid en uitvoering van het onderzoek.
Patiënten hebben de mogelijkheid in te stemmen met en deel te nemen aan een
deelonderzoek van PK/PD. De doelstelling van het subonderzoek is om het verband
te bepalen tussen blootstelling aan etrolizumab en de hoeveelheid receptoren in
perifeer bloed bij patiënten met CD. Om deze doelstelling te bereiken, is het
plan om ongeveer 150 patiënten voor het subonderzoek in te schrijven. Afname
van bloedmonsters voor het PK-/PD-subonderzoek wordt vervolgd in de
onderhoudsfase. Patiënten in alle cohorten staan bloedmonsters af voor analyse
van PK-populatie en karakterisering van PD.

Afhankelijk van de toegewezen dosis in de inductiefase krijgen patienten ofwel de studie medicatie in een 1-mL PFS met 0.7 mL van etrolizumab (105-mg dosis) of een 2.25 mL PFS met 1.4 mL etrolizumab (210-mg dosis) volgens het behandelingsschema. Om de blindering van de toegewezen studiemedicatie te behouden in de inductie fase, word er op weken 0,4,8 en 12 aan alle patiënten twee injecties gegeven: een 0.7mL dosis en een tweede 1.4mL dosis, en elk (wanneer in een van de studiemedicatie armen) of beide (wanneer in placebo arm) zal een placebo bevatten. In week 2 krijgen alle patiënten een 1.4mL dosis injectie welke een placebo zal bevatten voor patiënten in de lage-dosis etrolizumab en placebo armen en studiemedicatie voor de hoge-dosis etrolizumab arm. In de onderhoudsfase krijgen alle patiënten een enkele 0.7mL dosis (105-mg dosis) welke ofwel etrolizumab ofwel placebo zal bevatten, volgens het behandelingsschema.

Gezien de significante klinische en niet-klinische gegevens die tot nu toe voor
etrolizumab zijn gegenereerd, bestaat er een sterke rationale en een positieve
baten-risicobeoordeling voor het bestuderen van etrolizumab in een fase III
klinisch onderzoek naar CD, ondersteund door:
* Een anti-*4*7 mAb, vedolizumab, goedgekeurd voor de behandeling van patiënten
met matig tot ernstig CD.
* Voltooide onderzoeken naar etrolizumab in UC die klinisch belangrijk
voordeel aantonen, evenals een volledige karakterisering van het PK-/PD-profiel
in UC en, wat belangrijk is, een aanvaardbaar veiligheidsprofiel in eerdere
onderzoeken naar etrolizumab.
* Gegevens die *4*7-receptoren betrekken in de pathobiologie van CD met de
mogelijkheid dat remming van de *E*7/E-interactie met cadherine door
etrolizumab tot verbeterde werkzaamheid kan leiden.
* Een aanvaardbaar veiligheidsprofiel in het lopende klinische
ontwikkelingsprogramma, en een zorgvuldig ontworpen fase III CD-programma met
gedegen veiligheidsmonitoring.