Dubbelblind, gerandomiseerd, multicenter, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen met als doel de effectiviteit, veiligheid en verdraagbaarheid te karakteriseren van 24 weken evolocumab voor verlaging van *low-density lipoprotein*-cholesterol (LDL-C) als toevoeging aan een dieet en lipidenverlagende medicatie, bij pediatrische proefpersonen van 10 tot en met 17 jaar met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH)

Hypercholesterolemie is een risico factor voor CHD bij mensen (Grundy et al,
2004), en meer dan 50 miljoenen patiënten worden hiervoor behandeld in VS en in
Europa (Kuklina et al, 2011; Kotseva et al, 2009; Tolonen et al, 2005).
Verhoogde cholesterolspiegels die door geneesmiddelen moeten behandeld worden
zijn zeldzaam bij kinderen maar kinderen met familiaire hypercholesterolemie
(FH), een autosomale dominante toestand, meestal komen van een verinderde LDLR
functie (Rader et al, 2003), en die kinderen vertonen dan verhoogde LDL-C . FH
is een genetische toestand, and prevalentie bij kinderen is vergelijkbaar aan
degene in volwassenen. Bij kinderen kunnen we FH identificeren door de
combinatie van verhoogde LDL-C en positieve familiale voorgeschiedenis van
hypercholesterolemie en/of premature hartziekte. Ongeveer 1 van 200 tot 500
mensen in de wereld leiden aan HeFH (National Collaborating Centre, 2008;
Nordestgaard et al, 2013; Rader et al, 2003).
Als vergelijking, is HoFH aanwezig bij ongeveer 1 bij 1 000 000 mensen
(Goldstein et al, 2001). Zonder behandeling leiden die patiënten aan ernstige
hypercholesterolemie, en ontwikkelen ze premature coronaire vaatziekte, met
verhoogde risico voor premature cardiovasculaire overleden (Rader et al, 2003).
Bij volwassenen, zijn hydroxymethylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase
inhibitoren (statines) de standard behandeling voor beide HeFH en HoFH (Grundy
et al, 2004), omdat de statinen de endogene cholesterol biosynthesis
inhiberen, en LDR up-reguleren (verhoging van de activiteit van LDR) (Rader et
al, 2003).
Statinen verminderen de mortaliteit bij deze populatie (Raal et al, 2011), maar
cholesterolspiegels kunnen nog te hoog blijven bij FH patiënten zelfs met
dieet, behandeling en oefeningen.
Pediatrische guidelines in de Verenigde Staten (Daniels and Greer,
2008;McCrindle et al, 2007; Kavey et al, 2006) raden aan om farmacologische
behandeling toe te voegen nadat initiële behandeling met gewijzigde levenswijze
niet gelukt is bij kinderen van meer dan 10 jaar oud, met een LDL-C:
>= 130 mg/dL (3.4 mmol/L) voor het hoogste risico (eg, diabetes mellitus)
>= 160 mg/dL (4.1 mmol/L) voor intermediair risico (eg, >= 2 andere CHD risico
factoren, familiale voorgeschiedenis van CAD)
>= 190 mg/dL (4.9 mmol/L) voor de laagste risico (geen cardiovasculaire risico
factoren)
De behandelingsguidelines van de European Society of Cardiology and European
Atherosclerosis Society (ESC/EAS; Reiner et al, 2011) en van de National
Institute for Health and Clinical Excellence (NICE; National Collaborating
Centre, 2008) raden aan om statine behandeling te geven aan kinderen die meer
dan 10 jaar oud zijn, met HeFH of HoFH, en farmacologische behandeling voor
patiënten met HoFH die jonger zijn (Reiner et al, 2011). Wanneer een kind met
FH heel hoge LDL-C en/of cardiovasculaire risico heeft, bile acid sequestrants
en ezetimibe kunnen ook aangeraden worden, ook in combinatie.
Met de huidige behandelingen kunnen de LDL-C spiegels verminderd worden, maar
nieuwe behandelingen, die kunnen gebruikt worden alleen of samen met andere
geneesmiddelen om de LDL-C spiegels efficiënt te verminderen, kunnen gunstig
zijn voor beide volwassene en pediatrische patiënten met ernstige hoge
cholesterolspiegels.

Primaire doelstelling: Het effect van 24 weken subcutane (SC) toediening van
Evolocumab versus placebo, in aanvulling op de standaardzorg, evalueren op de
procentuele verandering ten opzichte van de baseline in LDL-C (low-density
lipoprotein cholesterol) bij pediatrische patiënten van 10 tot 17 jaar met HeFH.
Secundaire werkzaamheid doelstellingen: De effecten van SC Evolocumab versus
placebo, in aanvulling op de standaardzorg, evalueren op de gemiddelde
procentuele verandering van de baseline tot weken 22 en 24 en de verandering
van de baseline tot week 24 in LDL-C, en op de procentuele verandering van de
baseline tot week 24 in non-HDL-C (non-high-density lipoprotein cholesterol),
Apolipoproteïne B (ApoB), de verhouding totale cholesterol/HDL-C, en de
verhouding ApoB/Apolipoproteïne A-1 (ApoA1), bij pediatrische patiënten van 10
tot 17 jaar met HeFH
Secundaire veiligheid doelstellingen: De veiligheid van SC Evolocumab versus
placebo, in aanvulling op de standaardzorg, evalueren bij pediatrische
patiënten van 10 tot 17 jaar met HeFH
Secundaire farmacokinetische doelstelling: De (PK) blootstelling karakteriseren

Dit is een gerandomiseerde, multicentrische, placebogecontroleerde,
dubbelblinde studie met parallelle groepen. De patiënten zijn geschikt voor
screening als ze 10 tot 17 jaar zijn op het moment van de randomisatie en als
ze voldoen aan de lokaal toepasbare diagnostische criteria voor HeFH. Patiënten
die in aanmerking worden genomen voor inclusie, zullen screeningevaluaties
ondergaan, waaronder laboratoriumscreening uitgevoerd door het centraal
laboratorium. Ongeveer 150 geschikte patiënten zullen volgens een 2:1
verhouding gerandomiseerd worden om gedurende 24 weken maandelijks Evolocumab
of placebo te ontvangen. De randomisatie zal gestratifieerd worden volgens
LDL-C bij de screening (< 160 mg/dL [4,1 mmol/l] versus >=160 mg/dL) en leeftijd
(< 14 jaar versus >=14 jaar).
De studie omvat de verzameling van stalen voor de ontwikkeling van biomarkers.
Indien de lokale wetgeving dit toelaat, zullen de personen uitgenodigd worden
om hun toestemming te geven voor farmacogenetische analyses.

De proefpersonen zullen op een 2:1 verhouding gerandomiseerd worden om gedurende 24 weken maandelijks Evolocumab of placebo te ontvangen, i.e. 3 spuitjes subcutaan een keer per maand.

De proefpersonen zullen naar het ziekenhuis moeten komen voor screening en
nadien studieprocedures. Mogelijke risico's zijn vrbonden aan
onderzoeksgeneesmiddel.