Voorspellen en begrijpen van de neurocognitieve mechanismen van terugval-preventie: Een gerandomiseerde trial naar preventieve cognitieve therapie in herstelde depressie met gebruik van fMRI en pupillometrie

De depressieve stoornis is een van de meest voorkomende psychiatrische
stoornissen die ongeveer 25% van de bevolking eens in zijn leven treft. 40% van
de mensen die herstelt van een depressieve episode zal binnen twee jaar
terugvallen in een nieuwe depressieve episode, wat enorm bijdraagt aan de
ziektelast van depressie voor individu en maatschappij. Omdat het risico op een
chronische depressie toeneemt naarmate iemand meer episodes heeft meegemaakt,
is het voorkomen van terugval vroeg na het ontstaan van de stoornis een
belangrijk klinisch doel. Op dit moment zijn de mechanismen die terugval
bevorderen onduidelijk, waardoor het moeilijk is om patienten te identificeren
die het risico op terugval lopen en die baat zouden kunnen hebben bij een
preventieve behandeling.

Preventieve cognitieve therapie is een bewezen effectieve behandeling om het
risico op terugval te verkleinen, effectiever dan het doorbehandelen met
anti-depressieve medicatie. Hoe deze vorm van preventieve therapie zijn effect
bereikt, is verrassend genoeg nooit onderzocht en dus onbekend. Kennis over de
werkingsmechanismen van preventieve cognitieve therapie kan echter licht
schijnen op de neurocognitieve veranderingen die nodig zijn om terugval te
vookomen en in te grijpen in het door terugval gekenmerkte beloop van
depressie. Tegelijkertijd geeft het inzicht in de kern-kwetsbaarheid
onderliggend aan een depressieve episode. Echter, de preventieve behandeling is
niet voor iedereen effectief om terugval te voorkomen en op dit moment is het
voor clinici onduidelijk wie baat zal hebben bij deze preventieve behandeling.

In deze studie zullen we onderzoeken wat de neurocognitieve mechanismen zijn
die de preventieve effecten van cognitieve therapie kunnen verklaren en ook
onderzoeken welke neurocognitieve predictoren het preventieve effect kunnen
voorspellen. We richten ons hierbij op kern-elementen die abnormale
informatieverwerking in depressie kenmerken: abnormale aandacht voor negatieve
informatie en inadequate regulatie van stemmingen. Problemen in de emotionele
aandacht en -regulatie zijn in de actieve depressieve fase gerelateerd aan
inadequate controle van de prefrontale hersenschors over limbische gebieden die
geassocieerd zijn met de primaire, onmiddelijke verwerking van emotionele
informatie. Eerder hebben we in studies al aangetoond dat deze gebieden anders
geactiveerd zijn in mensen met een depressie en dat deze abnormaliteiten ook
waarneembaar zijn in mensen die huidig niet meer aan de criteria voor een
depressieve episode voldoen en dat deze zelfs een ongunstig beloop voorspellen.
Daarom moet het verbeteren van deze prefrontale controle als zeer belangrijk
beschouwd worden voor het voorkomen van terugval en hypothetiseren we dat
preventieve cognitieve therapie dat ook doet.

Omdat het klinisch niet haalbaar is om iedere herstelde depressieve patient aan
dure en belastende functionele MRI bloot te stellen, is het ook wenselijk om
een makkelijk meetbare voorspeller van therapie-succes te hebben die de
clinicus in de praktijk kan gebruiken, maar die wel gebaseerd is op de
onderliggende neurocognitieve kwetsbaarheid. Een dergelijke voorspeller is nu
niet beschikbaar. In dit onderzoek zullen we daarom exploreren of de
pupil-verwijdingsrespons, een respons van het autonome zenuwstelsel, specifiek
de controle van de prefrontale cortex kan weerspiegelen en op zichzelf gebruikt
kan worden om therapie-succes te monitoren en op individueel niveau te
voorspellen. De beschikbaarheid van een dergelijke 'neuro-geïnformeerde' maat
zou een grote stap betekenen in het vertalen van de neurowetenschappen naar de
klinische praktijk en naar het op maat maken van preventiebeleid.

In dit onderzoek toetsen we de hypothesen dat:
- herstelde depressieve patienten nog steeds gekenmerkt worden door een
verminderde prefrontale controle tijdens het actief reguleren van emotionele
toestanden in vergelijking met mensen die nooit depressief zijn geweest.
- preventieve cognitieve therapie terugval voorkomt door het vergroten van de
prefrontale controle over structuren die te maken hebben met de primaire
verwerking van emotionele informatie, zoals de amygdala, insula en nucleus
accumbens. Hierdoor zal de negatieve aandachtsbias afnemen. Tegelijkertijd zal
vergrootte prefrontale controle bijdragen aan de meer adequate verwerking van
positieve informatie, wat ook bij zal dragen aan het verkleinen van de
waarschijnlijkheid dat een negatieve stemming langdurig aanhoudt.
- laterale prefrontale cortex activatie en connectiviteit van de laterale- en
mediale prefrontale schors met de amygdala zal succesvolle preventieve therapie
voorspellen;
- prefrontale controle tijdens emotieregulatie in herstelde depressieve
patienten weerspiegeld wordt in de verwijdingsrespons van de pupil en dat een
toegenomen prefrontale controle na preventieve therapie gepaard gaat met een
toegenomen pupil-dilatatie respons.

Het primaire doel van deze studie omvat is het in kaart brengen en begrijpen
van de neurocognitieve mechanismen die de preventieve effecten van preventieve
cognitieve therapie in herstelde depressieve patienten verklaren. Middels fMRI
in combinatie met pupilmetingen en neuropsychologische taken wordt getoetst of
een toename van prefrontale controle gepaard gaat met een afname in een
cognitieve aandachtsbias en een vergroot vermogen om invloed uit te oefenen op
de emotionele toestand.

Secundair heeft deze studie als doel om:
- individueel succes van preventieve cognitieve therapie te voorspellen op
basis van neurcognitieve gegevens in de herstelde fase;
- neurocognitieve principes te vertalen naar klinisch bruikbare maten om
individuele respons op preventieve cognitieve therapie te voorspellen en te
monitoren.

Het betreft een gerandomiseerde gecontroleerde studie, waarbij na een
voormeting patiënten gerandomiseerd worden aan 8 sessies van preventieve
cognitieve therapie of aan de wachtlijst-conditie. Het betreft een open studie,
gezien de deelnemer en de onderzoekers op de hoogte zijn van de experimentele
conditie. Echter, de test afnemers (vragenlijsten, interviews, cognitieve
testen) zijn niet op de hoogte van deze groepstoewijzing. Hiermee wordt
voorkomen dat de testen gescoord worden richting de hypothesen van het
onderzoek.

De studie bestaat uit 4 fases:

De eerste fase bestaat uit de voormeting. Deze voormeting bestaat uit het
invullen van vragenlijsten (2 uur), het doen van neuropsychologische testen (1
uur en een MRI-sessie (1 uur). Tijdens de neuropsychologische taken en de
MRI-sessie wordt tevens pupilgedrag gemeten. De vragenlijsten en
neuropsychologische testen dienen om een goed beeld te krijgen van de eventuele
restabnormaliteiten in emotionele beleving, denkpatronen, en
aandachtsverdeling. De MRI-sessie dient om de prefrontale controle en de
primair emotionele reactiviteit van dieper gelegen hersenkernen in kaart te
brengen.
In deze eerste fase worden ook gezonde controles gemeten (n=25) als
vergelijkingsgroep, om de rest-abnormaliteiten van de herstelde depressie
voorafgaand aan de interventie in kaart te brengen.

In de tweede fase betreft de behandelfase, waarin de groep gerandomiseerd aan
de preventieve cognitieve therapie groep, acht sessies van geprotocoleerde
preventieve cognitieve therapie door een ervaren en gekwalificeerde
psychotherapeut zal ondergaan, terwijl de controle groep geen behandeling
krijgt.

De derde fase van het onderzoek betreft de nameting, waarin de onderzoeken uit
de voormeting allen herhaald zullen worden. Deze meting vindt drie maanden na
de voormeting plaats.

In de vierde fase van het onderzoek worden alle deelnemers uitgenodigd om het
klinisch beeld over de afgelopen anderhalf jaar in beeld te brengen, middels
het SCID-I interview en een depressie vragenlijst (Inventory of Depressive
Symptomatology). Deze nameting heeft als doel om te kijken welke patiënten weer
teruggevallen zijn in een nieuwe depressieve episode en welke patiënten nog
steeds hersteld zijn. Hierdoor kunnen voorspellers van beloop bestudeerd worden
en kan onderzocht worden hoe onmiddellijke veranderingen volgend op de therapie
bijdragen aan het lange termijn beloop. Deze nameting vind anderhalf jaar na de
baseline-meting (inclusie) plaats.

De experimentele groep krijgt acht sessies van geprotocolleerde preventieve therapie aangeboden in individuele sessies, uitgevoerd door een ervaren en bevoegde psychotherapeut. De controle groep krijgt tijdens de tweede fase niets aangeboden. Wel is er de mogelijkheid voor deze deelnemers om na afronding van de derde fase alsnog de preventieve cognitieve therapie te krijgen.

Tijdens de eerste fase worden de herstelde patienten en gezonde controles
belast met vragenlijsten en interviews die gaan over hun persoonlijke situatie
en emotionele belevingen. Deze vragenlijsten nemen ongeveer 120 minuten in
beslag. Er is geen risico bekend van het invullen van vragenlijsten en het
beantwoorden van vragen. Daarnaast worden de deelnemers blootgesteld aan een 3T
magnetisch veld gedurende ongeveer 60 minuten. Tot nu toe zijn er geen
bijeffecten beschreven. In zeldzame gevallen wordt een perifere zenuw (abdomen)
gestimuleerd door de wisselende magnetische velden, dit veroorzaakt een
kriebelend gevoel maar is onschadelijk.
Voorts krijgen deelnemers tijdens de cognitieve taken en in de MRI plaatjes met
een emotionele connotatie te zien. Deze plaatjes kunnen als zeer positief of
zeer negatief ervaren worden. Tijdens de sessies wordt regelmatig de stemming
in kaart gebracht (op een schaal van 0 tot 100). Daarnaast wordt aan het einde
van iedere meting een exit-interview gehouden, waar het doel van de metingen
uitgelegd wordt en aandacht is voor eventuele aanhoudende effecten van de
blootstelling aan de negatieve plaatjes.

In totaal neemt fase 1 (voormeting) 5 uur (inclusief pauzes); fase 2
(behandeling) ongeveer 6 uur; fase 3 (nameting) 5,5 uur (inclusief pauzes), en
fase 4 (beloopsmeting) maximaal 1 uur in beslag. In totaal is de belasting voor
de patienten in de behandelconditie 19,5 uur en voor de patienten in de
wachtlijst-conditie 13,5 uur, inclusief het screeningsonderzoek (2 uur). Voor
de gezonde controle proefpersonen is de belasting 7 uur. Voorafgaand aan de
studie-fases vindt een screening plaats om geschiktheid voor deelname te
bepalen. Deze duurt ongeveer 2 uur.