Een internationaal fase 1-onderzoek naar MCLA-117 bij acute myeloïde leukemie

Acute myeloïde leukemie (AML) is de op twee na meest voorkomende vorm van
leukemie ter wereld met weinig verbetering in ziekte-uitkomsten gedurende de
afgelopen 40 jaar. Bij het merendeel van de patiënten dat na
inductiechemotherapie in remissie was, is de ziekte binnen 3 jaar
gerecidiveerd. Dus een beter responspercentage en een langere volledige respons
(CR), voorkomen van recidieven, betere ziektevrije overlevingskans en algemene
overlevingskans bij zowel jongere als oudere patiënten met AML zijn onvervulde
medische behoeften. Net als AML-patiënten hebben MDS-risicopatiënten zeer
beperkte therapeutische mogelijkheden als standaardtherapieën bij hen zijn
mislukt.

MCLA-117, een menselijke bispecifieke IgG-antistof die CLEC12A en CD3 aanpakt,
heeft preklinische Proof-of-Concept getoond op basis van monsters van
AML-patiënten. De aanpak van cellen met CLEC12A-expressie door MCLA-117 leidt
tot vernietiging van maligne blasten en hun leukemische stamcellen in het BM,
en dat kan effectief zijn bij vernietiging van minimale restziekte (MRD) en het
voorkomen van recidiveren van de ziekte. De CD3-arm van MCLA-117 werft T-cellen
voor AML-cellen die zijn bedekt met de antistof via CLEC12A-binding, waardoor
activering van T-cellen, proliferatie en vervolgens lyse van de
antigeen-positieve tumorcellen teweeg worden gebracht. Net als bij
AML-patiënten wordt bij het overgrote deel van de patiënten met hoog-risico MDS
de CLEC12A tot expressie gebracht in myeloblasten bij het overgrote deel van de
patiënten met hoog risico op MDS. De toepassing van full-length
IgG1-immunoglobuline in MCLA-117 maakt toediening als een conventioneel
intraveneus infuus mogelijk zodat geen continue infuus nodig is. Daarnaast kan
het uitschakelen van het Fc-stukje van MCLA-117 het risico van ernstige
symptomen door afgifte van cytokines tot op zekere hoogte verkleinen bij
afwezigheid van binding aan het tumorantigeen (CLEC12A).

MCLA-117 kan in potentie worden ontwikkeld als inductie- of
consolidatietherapie voor AML, of voor de behandeling van minimale restziekte
(MRD) en als levensreddende behandeling voor de recidiverende/ongevoelige
patiëntenpopulatie in kwestie. De klinische ontwikkeling kan zowel als
monotherapie worden onderzocht als in combinatie met chemokuren bij AML. Het
veiligheidsprofiel van MCLA-117 zal naar verwachting aanvaardbaar zijn met
behandelbare neutropenie en aan het infuus gerelateerde reacties.

Primair:

Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van MCLA-117 om MTD/RP2D en
frequentie van toediening vast te stellen.

Secundair:
* Beoordelen van het farmacokinetische (PK) profiel van intraveneuze infusie
van MCLA-117
* Onderzoeken van de farmacodynamische (PD) effecten van MCLA-117 bij volwassen
AML-patiënten
* Vaststellen van de incidentie en serumtiter van ADA's tegen MCLA-117
* Vaststellen van het cytokineprofiel van MCLA-117 bij volwassen AML-patiënten
* Evalueren van de preliminaire werkzaamheid/antileukemische activiteit van
MCLA-117 bij volwassen AML-patiënten

Dit niet-geblindeerd, multinationaal fase-0-onderzoek met één groep is opgezet
ter vaststelling van de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid
van MCLA-117, een humane T-cel veranderende bispecifieke full-length
IgG1-antistof die CLEC12A aanpakt bij patiënten met AML. De dosis en frequentie
van toediening van MCLA-117 die in toekomstige klinische onderzoeken moeten
worden toegepast, zullen worden vastgesteld. Daarnaast zullen het voorlopige
PK-profiel, de incidentie en titer van anti-drug antistoffen (ADA) en het
cytokineprofiel worden vastgesteld. Relevante identificatie van biomarkers zal
nader worden bekeken.

Het onderzoek bestaat uit twee delen:

Deel 1: Dosisescalatie
Dosisescalatiecohorten, met monotherapie met MCLA-117, worden gepland om de
veiligheid en verdraagbaarheid van MCLA-117 vast te stellen, en om de maximaal
verdraagbare dosis (MTD) en/of aanbevolen fase-II-dosis-schema (RP2DS) te
bepalen. Dosisescalatie start met cohorten met twee patiënten, zodat
dosisescalaties tussen patiënten mogelijk zijn tot een PD-effect wordt
waargenomen (bijvoorbeeld aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen, of een
afname in de cellulariteit van het beenmerg of in de blastentelling, of het
bereiken van een dosisniveau waarmee een klinisch betekenisvolle respons zou
mogen worden verwacht). Vanaf cohort 3 wordt overgestapt op een
3+3-dosisescalatiemethode met stappen van minstens 33% van de dosis totdat
dosisbeperkende toxiciteit (DLT) optreedt of het RP2DS is bepaald. Vanaf cohort
7 worden patiënten niet van tevoren geselecteerd op een CLEC12A-expressieniveau
* 10%. Daarom wordt een aangepaste 3+3 opzet gebruikt, de "A+B"-opzet genoemd
(Lin and Shih, 2001; Le Tourneau et al, 2009) met voorafgaand een initiële
patiëntinschrijving per cohort van 3-6 patiënten om te zorgen voor de
vertegenwoordiging van patiënten met een CLEC12A-expressieniveau * 10%.
Patiënten die de DLT-observatieperiode niet afronden, zullen worden vervangen
tenzij het stopzetten van de behandeling wordt veroorzaakt door DLT. DLT's
zullen worden vastgesteld op basis van vooraf gedefinieerde criteria voor
hematologische en niet-hematologische toxiciteiten. Ongewenste effecten (AE's)
zullen worden geclassificeerd conform NCI CTCAE (National Cancer Institute
Common Terminology Criteria for Adverse Events), versie 4.03.

Een bijeenkomst voor de bespreking van de cohorten door een Data Review
Committee (DRC) in aanwezigheid van de onderzoeksartsen en betrokken
onderzoeksteamleden zal plaatsvinden na afronding van de DLT-observatieperiode
van elke dosiscohort. Wanneer de Sponsor of onderzoeksarts het nodig vinden,
kunnen meer deskundigen hiervoor worden uitgenodigd. Bij deze bijeenkomst wordt
een besluit genomen over het al dan niet openen van de volgende cohort, en met
welk dosisniveau en doseringsfrequentie. Daarnaast zullen maatregelen worden
aanbevolen die moeten worden genomen om de medische behandeling van mogelijke
IRR's na toediening van MCLA-117 te optimaliseren.

Deel 2: Expansiecohort
Deel 2 start zodra de MTD of RP2DS in deel 1 is vastgesteld. Dit deel zal uit 2
cohorten bestaan van elk ongeveer 15 evalueerbare patiënten (evalueerbaar voor
de eerste doeltreffendheidsbeoordeling) die parallel zijn geworven. Cohort A
omvat patiënten zonder eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie en cohort
B omvat patiënten met eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie (zie
exclusiecriteria #3).
De volgende veiligheidsevaluatieregels zijn op elk cohort afzonderlijk van
toepassing. Deel 2 bestaat uit twee stappen in elk cohort om veiligheid,
verdraagbaarheid, PK, PD, cytokineprofiel en immunogeniciteit nader te
karakteriseren en voorlopige doeltreffendheid van MCLA-117 te beoordelen. De
eerste 9 patiënten in elk deel 2 cohort worden beoordeeld op veiligheid. Als in
de eerste behandelingscyclus * 2 van de 9 patiënten AE*s ervaren die voldoen
aan de criteria van DLT, worden in overleg met onderzoekers en de sponsor
maximaal 15 patiënten in elk cohort ingeschreven. Voor elk cohort van deel 2
wordt, zodra 15 patiënten zijn ingeschreven, een nieuwe beoordeling van DLT*s
uitgevoerd en als * 4 van de 15 patiënten voldoen aan de criteria voor DLT, zal
de expansie in die populatie doorgaan na indiening en goedkeuring van een
substantiële protocolwijziging. In dit geval wordt verwacht dat deel 2 van het
onderzoek zou kunnen worden uitgebreid tot ongeveer 100 patiënten. Als > 2/9 of
> 4/15 patiënten in één van de 2 cohorten voldoet aan de criteria voor DLT in
één van deze twee DLT-evaluatiestappen, zullen de sponsor en de onderzoekers
overleggen over verdere verkenning op het lagere dosisniveau of een ander
dosisescalatieschema tussen patiënten in de desbetreffende cohort(en).

MCLA-117 wordt geëvalueerd als monotherapie in deel 2. Op basis van de
beschikbare gegevens uit deel 1, nieuwe preklinische gegevens,
wetenschappelijke gegevens of medische informatie kan de Sponsor extra
patiënten opnemen in de expansiecohort en/of meer patiëntencohorten openen
ofwel als monotherapie of als combinatietherapie met standaard of veelgebruikte
AML-behandelingen of andere experimentele geneesmiddelen (na indiening van een
protocolwijziging).

Het aanvangsdosisniveau werd geschat op basis van de MABEL-aanpak (minimaal verwacht niveau van biologisch effect). De aanvangsdosis is een vaste dosis van 25 >g (gelijk aan ca. 0,4 >g/kg). De MTD of het RP2DS zal alleen worden vastgesteld op basis van de incidentie van DLT's in de DLT-observatieperiode, evenals PK-eigenschappen en cytokineprofiel van MCLA-117, en mogelijk ondersteund door correlatieve gegevens van biomarkers en ADA's. Patiënten zonder respons kunnen onder behandeling blijven tot ziekteprogressie, niet-aanvaardbare toxiciteit of staken om een andere reden. Patiënten in CR, CRi of CRp krijgen maximaal 6 extra cycli toegediend. MCLA-117 wordt gedurende ongeveer 2 uur intraveneus toegediend. Verlenging van de duur van het infuus tot maximaal 4 uur na de start van het infuus is toegestaan. De DRC kan een verlenging van de duur van een infuus voorstellen op basis van de gegevens die vrijkomen na afronding van elk cohort. Een behandelcyclus duurt ongeveer 4 weken, en patiënten zullen in het ziekenhuis worden opgenomen gedurende de eerste behandelcyclus. Naar het oordeel van de onderzoeker kunnen patiënten 48 uur na de C1D15- en C1D22-infusies worden ontslagen, met dien verstande dat de patiënt klinisch stabiel is en er geen aanwijzingen van CRS of andere veiligheidsproblemen zijn op het moment van ontslag en de patiënt onmiddellijke toegang tot medische zorg heeft. De onderzoeksarts zal beslissen of de volgende cycli ambulant kunnen worden afgerond. Het onderzoeksgeneesmiddel zal op wekelijkse basis worden toegediend. Tijdens de eerste 2 weken van toediening in cyclus 1 (inclusief dag 15), zal echter een stapsgewijze dosisescalatie tussen patiënten worden toegepast (opvoering). Op dag 28 van de eerste cyclus zal een BM-aspiratie (BMA) en BM-biopsie (BMB) worden uitgevoerd. Op basis van de blastentelling in het BM en/of op basis van perifere bloedceltelling zal de behandelende onderzoeksarts beslissen om verder te doseren of om een pauze voor de patiënt in kwestie in te lassen. Er worden maximaal 13 dosisniveaus verwacht. Een combinatie van een versnelde aanpak van dosisescalatie en de studieopzet met de 3+3-dosisescalatie zal worden toegepast voor de eerste 6 cohorten. Voor de eerste twee cohorten zullen twee patiënten per cohort worden ingeschreven met minstens één evalueerbare patiënt voor de volledige cyclus, inclusief door het protocol gedefinieerde dosisescalatie tussen patiënten in opvolgende doses gedurende de eerste cyclus. De tweede patiënt in elk van deze eerste twee cohorten zal alleen worden ingeschreven nadat de eerste patiënt uit dezelfde cohort minstens 7 dagen van de geplande behandeling heeft afgerond. Vanaf cohort 3 zijn minimaal 3 evalueerbare patiënten vereist. Vanaf cohort 7 kunnen met de A+B-opzet op elk willekeurig moment maximaal 6 patiënten worden ingeschreven, afhankelijk van het aantal patiënten dat binnen dat dosisniveau al als beoordeelbaar wordt beschouwd. Alle beslissingen over dosisescalatie in deel 1 van het onderzoek en de definitie van de MTD en de RP2DS zullen worden genomen door een DRC die zal samenkomen om alle beschikbare gegevens door te nemen. De DRC verenigt deelname van hoofdonderzoekers (of hun bevoegde vertegenwoordigers), de medisch directeur van de Sponsor, de arts die belast is met geneesmiddelenbewaking tijdens het onderzoek, de projectmanagers van het onderzoek en andere relevante onderzoeksteamleden. Indien nodig zullen externe onafhankelijke deskundigen worden uitgenodigd. De DRC zal ook beslissen over uitbreiding van de steekproefgrootte voor deel 2 van het onderzoek. De DRC kan alternatieve dosis- en frequentieschema's aanbevelen voordat wordt doorgegaan met de A+B-opzet. Te beginnen met cohort 3 zullen in alle cohorten minstens 3 evalueerbare patiënten met dosisstappen van minimaal 33% worden opgenomen. Voor alle cohorten worden echter minimaal 3 patiënten ingeschreven met > 10% van de blasten met CLEC12A-expressie, gemeten door flowcytometrie bij de uitgangswaarde (in BMA, BMB of perifeer bloedmonster). De dosisstappen zijn vooraf bepaald zoals weergegeven in tabel 1, maar de DRC kan om veiligheidsredenen een lager of gemiddeld dosisniveau bepalen dat niet eerder is gedefinieerd voordat de volgende cohort wordt geopend. De doeldosis per cohort zoals vooraf is bepaald in tabel 1 kan niet worden overschreden. De dosisescalatie tussen patiënten tijdens de eerste 2 weken van de behandeling (inclusief de dosis op dag 15) is onderhevig aan wijziging, gebaseerd op beslissingen genomen door de DRC. Tijdens deel 1 zal tussen de begindosis (C1D1) van nieuwe patiënten binnen dezelfde cohort (vanaf cohort 3) minimaal 24 uren zitten. Dosisescalatie (opening van een nieuwe cohort patiënten) zal alleen plaatsvinden nadat de laatste patiënt in de voorgaande cohort minstens 1 volledige cyclus MCLA-117 bij de geplande dosis heeft afgerond. Tijdens deel 2 kunnen patiënten parallel starten met de RP2DS-behandeling. Het besluit om behandeling voort te zetten voor elke patiënt is afhankelijk van de resultaten van de BMA en BMB op dag 28 van cyclus 1, in overeenstemming met de aanbeveling van de behandelende onderzoeksarts. Vanaf cohort 3 plant het protocol de frequentie van toediening tijdens de eerste cyclus te verlagen, met dien verstande dat de halfwaardetijd in serum van MCLA-117 met een hogere dosis zal toenemen. De-escalatie naar een tussenniveau (bv. tussen het niveau waarbij DLT optrad en het niveau daar direct onder) zal worden uitgevoerd als de DRC dat aanbeveelt. Patiënten mogen in de volgende cycli worden behandeld met hogere dosisniveaus mits die dosisniveaus als veilig zijn verklaard door de DRC. Deze dosisescalatie tussen patiënten kan bij elke volgende geplande toediening na DRC-goedkeuring van dat dosisniveau worden gestart. De volgende regels voor dosisescalatie gelden voor cohorten 1 en 2: 1) Geen DLT voor de eerste twee patiënten en geen toxiciteit die niet aan ziekte is gerelateerd van > graad 2: de dosis voor de volgende cohort wordt geëscaleerd volgens het voorgestelde schema in tabel 1. 2) Geen DLT maar > 1 toxiciteit die niet aan ziekte is gerelateerd van graad 2 voor een van de eerste twee patiënten: de dosis voor de volgende cohort wordt geëscaleerd met een lagere stap dan in tabel 1 wordt voorgesteld, die zal worden aanbevolen door de DRC. Na het overstappen op het 3+3-schema gelden de volgende regels voor dosisescalatie: 1) Geen DLT voor de eerste drie patiënten: de dosis voor de volgende cohort wordt geëscaleerd volgens het voorgestelde schema in tabel 1. 2) Ten minste 1 van de eerste 3 patiënten krijgt last van een DLT: de cohort van drie patiënten wordt uitgebreid naar zes patiënten bij hetzelfde dosisniveau. Als vervolgens geen enkele andere patiënt binnen het dosisniveau last krijgt van een DLT, zal de dosisescalatie doorgaan naar het volgende dosisniveau volgens tabel 1. Als twee of meer patiënten (van de 3 tot 6 patiënten,) in het dosisniveau last krijgen van DLT, dan is de MTD overschreden. Een voorgaand dosisniveau zal dan als de MTD worden benoemd. Of de DRC kan een tussenniveau aanbevelen die wordt getest in een extra patiëntencohort. Vanaf cohort 7 gelden de volgende regels voor dosisescalatie: 1) Er worden geen DLT>s waargenomen bij 3-6 evalueerbare patiënten of er wordt maximaal 1 patiënt met DLT waargenomen per 6 evalueerbare patiënten: het volgende dosisniveau wordt getest. 2) Er wordt 1 DLT waargenomen in de initiële cohort van 3-5 evalueerbare patiënten: er zullen extra patiënten worden ingeschreven met maximaal 6 evalueerbare patiënten bij dat dosisniveau. 3) 2 of meer DLT>s worden waargenomen bij het dosisniveau: het voorgaande dosisniveau wordt als de MTD aangegeven. Of de DRC kan een tussenniveau aanbevelen dat wordt getest in een extra patiëntencohort. Vanaf cohort 9 gelden de volgende regels voor dosisescalatie: 1) Er worden geen DLT>s waargenomen bij 3-6 evalueerbare patiënten: het volgende dosisniveau wordt getest. 2) DLT tijdens de opstartperiode, d.w.z. vóór de hoogste dosis in de cohort: beoordeel de DLT-informatie van alle patiënten die zijn behandeld bij deze opvoering in de huidige of voorgaande cohorten. Als de laatste mogelijkheid dat de werkelijke DLT-frequentie 33% niet overschrijdt ten minste 75% is, wordt deze stijging als veilig beschouwd. Een aantal DLT>s en het minimum aantal patiënten vereist om de opvoering als veilig te verklaren zijn: - 1 DLT en minimaal 5 patiënten behandeld bij deze opvoering; - 2 DLT>s en minimaal 8 patiënten behandeld bij deze opvoering; - 3 DLT>s en minimaal 12 patiënten behandeld bij deze opvoering; - 4 DLT>s en minimaal 15 patiënten behandeld bij deze opvoering. 3) DLT>s bij de hoogste dosis voor de cohort: 3.1) 1 DLT bij de hoogste dosis voor de cohort bij 6 evalueerbare patiënten: ga door naar het volgende dosisniveau. 3.2) 2 of meer DLT>s worden waargenomen bij het dosisniveau: het voorgaande dosisniveau wordt als de MTD aangegeven. Of de DRC kan een tussenniveau aanbevelen dat wordt getest in een extra patiëntencohort. 3.3) 1 DLT bij de hoogste dosis voor de cohort in de initiële cohort van 3-5 evalueerbare patiënten: maximaal 6 extra evalueerbare patiënten worden opgenomen bij dat dosisniveau. Patiënten mogen na cyclus 1 met achtereenvolgende doses worden behandeld als: a) er geen significante aan geneesmiddelen gerelateerde toxiciteit optreedt (bv. die voldoet aan de definitie van DLT); b) de patiënt in de ogen van de onderzoeksarts klinisch voordeel ervaart.

Bij alle experimentele middelen zijn ongewenste voorvallen (bijwerkingen),
complicaties en/of letsel (zowel verwacht als onverwacht) mogelijk. Aangezien
dit de eerste keer is dat MCLA-117 bij mensen wordt getest, kunnen er
bijwerkingen zijn die nu nog niet kunnen worden voorspeld.
Op basis van informatie m.b.t. laboratoriumtests en andere geneesmiddelen tegen
kanker die enige overeenkomsten hebben met dit middel, kunnen de volgende
ongewenste reacties optreden:
* Risico*s door toediening van het middel via infuus
Er kunnen zich symptomen voordoen, zoals koorts, koude rillingen, flebitis
(aderontsteking), hypotensie (lage bloeddruk), kortademigheid, huiduitslag,
misselijkheid en/of overgeven. Deze reacties kunnen licht, matig of ernstig
zijn. Ze treden doorgaans tijdens of na de eerste infusie van het middel op,
waarbij de incidentie en ernst bij volgende infusies afnemen.
* Cytokine release syndroom en neurotoxiciteit
Deze specifieke bijwerking bij infusie van het geneesmiddel komt voor bij
patiënten die behandelingen krijgen die vergelijkbaar zijn met MCLA-117.
Symptomen zijn: koorts, vermoeidheid, verlies van eetlust, spier- en
gewrichtspijn, misselijkheid, braken, diarree, uitslag, snelle ademhaling,
snelle hartslag, lage bloeddruk en neurotoxiciteit (insulten, hoofdpijn,
verwardheid, delier (ijlen), encefalopathie (abnormale hersenfunctie),
hallucinaties, tremor (beven) en coördinatieverlies). We gaan u tijdens en na
elke infusie zorgvuldig bewaken om mogelijke tekenen en symptomen van dit
cytokine release syndroom te kunnen zien. Vanwege het mogelijke risico op
neurotoxiciteit (wanneer een geneesmiddel een bijwerking in uw zenuwstelsel
veroorzaakt), is het belangrijk dat u geen voertuigen bestuurt of machines
bedient terwijl u wordt behandeld met MCLA-117 en gedurende ten minste 30 dagen
na het stoppen van de behandeling.
* Risico op allergische reacties
Er bestaat kans op allergische reacties bij toediening van MCLA-117. Dit risico
wordt laag geacht. De symptomen zijn vergelijkbaar met wat hierboven voor
infusiegerelateerde reacties is beschreven.
* Risico op neutropenie (verlaagd aantal neutrofielen, een type witte
bloedcellen dat verantwoordelijk is voor het bestrijden van infecties) met een
hieraan verbonden risico op immuunstoornissen en infectie. Meestal is deze
aandoening al aanwezig als gevolg van de leukemie.
* Risico op lever-toxiciteit, inclusief leverfunctietestafwijkingen.

Zwangerschap/anticonceptie
De risico*s van het gebruik van MCLA-117 voor zwangere vrouwen of een ongeboren
baby zijn onbekend. Vrouwen moeten een zwangerschapstest ondergaan voordat het
onderzoek begint, opnieuw net voordat zij de eerste dosis MCLA-117 krijgen
(tenzij de vorige test minder dan 3 dagen eerder is uitgevoerd) en opnieuw als
er aanwijzingen zijn dat zij mogelijk zwanger zijn. Bij laatste
onderzoeksbezoek krijgt de patient ook een zwangerschapstest. De Patient mag
niet zwanger worden tijdens dit onderzoek. Als de patient een vrouw is die
kinderen kan krijgen, moet e patient gebruik maken van een uiterst effectieve
vorm van anticonceptie tijdens dit onderzoek en tot 6 maanden daarna. De
onderzoeksarts zal met de patient bespreken welke anticonceptiemethodes
aanvaardbaar zijn.
De effecten van MCLA-117 op een zuigeling zijn onbekend; als de patient
borstvoeding geeft, mag de patient niet aan het onderzoek deelnemen.
Als de patient een man is en een kind kunt verwekken, wordt aangeraden dat
zowel de patient als de partner tot 6 maanden na voltooiing van het onderzoek
anticonceptie gebruikt.