Een internationaal, multicenter, gerandomiseerd fase 2 onderzoek: behandeling van kinderen en volwassenen met een recidief of refractair rhabdomyosarcoom met de combinatie van Vincristine en Irinotecan met of zonder Temozolomide, VIT-0910

Het rhabdomyosarcoom (RMS) is de meest voorkomende weke delen tumor op de
kinderleeftijd waarbij zich in Nederland zo'n 20 nieuwe casus per jaar
presenteren. De piekincidentie ligt bij jonge kinderen <5 jaar. Ongeveer 85%
van de kinderen met een RMS presenteert zich met gelokaliseerde ziekte. De 3
jaar event free survival van patienten die een complete remissie bereiken is
64%.
Ongeveer 35% van de patienten krijgt een relapse, waarbij er op dit moment geen
standaard therapie voor deze situatie beschikbaar is. Progressie van ziekte
tijdens neoadjuvante chemotherapie is weinig frequent (<5%); ook in deze
situatie is er geen standaard salvage therapie. Patienten met een recidief
hebben meestal een locoregionaal recidief (76%), terwijl de minderheid een
geisoleerd recidief op afstand heeft (15%). Overleving in geval van een
recidief wordt bepaald door verschillende factoren, waarvan de belangrijkste de
volgende zijn: type recidief, wel of niet eerdere radiotherapie, tijdstip van
recidief, en grootte van de initiele tumor. Drie jaars overleving na een
geisoleerd lokaal recidief is ongeveer 50%, terwijl dit slechts 14% is na een
recidief op afstand. Dit betekent dat er een grote behoefte bestaat aan nieuwe
effectieve chemotherapeutica en 'targeted' medicijnen voor de systemische
behandeling van rhabdomyosarcomen.
Een andere belangrijke factor voor de genezingskans is de mogelijkheid om
effectieve lokale therapie toe te passen in geval van een recidief. Daar de
meeste patienten reeds radiotherapie hebben gehad is er veelal geen
mogelijkheid om radiotherapie voor een 2e maal in te zetten en geldt dat lokale
therapie daarmee alleen maar kan bestaan uit radicale chirurgie. Om radicale
chirurgie mogelijk te maken is het veelal belangrijk dat de tumor kleiner
wordt; dit is de reden dat volumeafname van de tumor als belangrijkste eindmaat
is gekozen voor de effectiviteit van de therapie.
De combinatie Vincristine-Irinotecan is een aantrekkelijke therapeutische optie
gezien de bewezen effectiviteit van de combinatie van deze middelen in naieve
en recidief patienten. Temozolomide potentieert de cytotoxiciteit van
Irinotecan en heeft een toxiciteits profiel dat weinig overlap toont met
irinotecan of vincristine. In preklinische studies (xenograft modellen van oa.
rhabdomyosarcoom) werden complete responses gezien na combinaties van niet
curatieve doses van deze middelen hetgeen therapeutische synergie suggereert.
In achtereenvolgende pediatrische fase I trials werden de dose limiting
toxicities en maximum tolerated dose van temozolomide en de combinatie van
irinotecan, temozolomide en vincristine vastgesteld. De vraag is nu wat de
effectiviteit is van de toevoeging van temozolomide (T) aan de combinatie
vincristine-irinotecan (VI).

1. Bepalen response rate in patiënten met recidief RMS voor beide behandelarmen
(VI en VIT)

2. Respons duur, tijd tot tumorprogressie, tijd tot falen therapie en overall
survival voor beide behandelarmen (VI en VIT)

Internationale open-label, gerandomiseerde muticenter fase II studie van VIT en
VI voor de behandeling van patienten met een recidief rhabdomyosarcoom.

Patienten worden gerandomiseerd waarbij de helft de standaardarm (VI) krijgt: combinatie van Vincristine (intraveneus op dag 1 en dag 8) met Irinotecan (intraveneus van dag 1 tot en met 5). De andere helft kijgt de standaardarm met daaraan toegevoegd oraal Temozolomide (op dag 1 tot en met 5) (VIT). Beide armen worden in dagbehandelingssetting gegeven. Als diarree profylaxe bij Irinotecan zal volgens de internationale richtlijnen cefixim worden voorgeschreven vanaf dag -2 t/m dag 7.

De combinatie Vincristine-Irinotecan wordt nu al regelmatig buiten
studieverband ingezet in situaties van recidief rhabdomyosarcoom waarbij
standaard therapieen gefaald hebben. Deze combinatie wordt dan gekozen op basis
van verwachte effectiviteit en het bijwerkingen profiel, waarbij met name
weinig beenmergsuppressie gezien wordt. Belangrijke bijwerking van Irinotecan
is diarree, waarbij de kans hierop in belangrijke mate kleiner wordt bij
gebruik van cephalosporine profylaxe. Indien diarree toch optreedt kan dit vaak
redelijk bestreden worden met loperamide.
Toevoeging van Temozolomide aan Vincristine en Irinotecan werd in eerdere
studies redelijk verdragen waarbij temozolomide kan leiden tot
beenmergsuppressie, met mogelijke noodzaak tot bloedtransfusies en risico op
infectiologische complicaties.
Genoemde middelen kunnen aanleiding geven tot misselijkheid; met profylactisch
gebruik van anti-emetica is dit in het algemeen goed onder controle.