Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd fase 3 onderzoek met doxorubicin plus olaratumab versus doxorubicin plus placebo in patiënten met vergevorderd of gemetastaseerd weke delen sarcoom.

Patiënten komen alleen voor deelname aan het onderzoek in aanmerking als ze aan alle volgende criteria voldoen:
[1] De patiënt heeft een Geïnformeerd toestemmingsformulier (Informed Consent Form (ICF)) ondertekend en toestemming gegeven voor de vrijgave van gezondheidsinformatie voor research, voorafgaande aan alle uit te voeren onderzoeksspecifieke procedures.
[2] De patiënt is ten tijde van de inschrijving voor het onderzoek 18 jaar of ouder.
[3] De patiënt heeft een histologisch bevestigde diagnose van plaatselijk geavanceerd, niet reseceerbaar of metastatisch sarcoom van de weke delen (Soft Tissue Sarcoma (STS)), dat niet curatief behandeld kan worden via een operatie of met radiotherapie. Patiënten met een diagnose van liposarcoom graad 1 komen in aanmerking indien er histologisch of radiografisch bewijs aanwezig is van evolutie naar een agressievere ziekte. Patiënten met kaposisarcoom en gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) zullen worden uitgesloten. NB: bewijs van ziekteprogressie is een voorwaarde voor patiënten die niet nieuw zijn gediagnosticeerd
[4] De patiënt heeft een meetbare of niet-meetbare maar evalueerbare ziekte, zoals gedefinieerd in de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Responsevaluatiecriteria voor vaste tumoren) (RECIST 1.1, Eisenhauer et al. 2009; zie Bijlage 6 van het protocol). Tumoren in een eerder bestraald veld zullen worden aangemerkt als *niet-doel* (*non-target*) laesies, tenzij de progressie gedocumenteerd is of een biopsie wordt verkregen om persistentie ten minste 90 dagen na de voltooiing van radiotherapie te bevestigen.
[5] De patiënt heeft een performance status van 0-1 op de Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG) schaal (zie Bijlage 4 van het protocol).
[6] De patiënt heeft geen eerdere behandeling met antracyclines ondergaan.
[7] De patiënt kan een aantal eerdere systemische, cytotoxische therapieën van
gevorderde/metastatische ziekte hebben gehad, en wordt als een geschikte kandidaat beschouwd voor antracyclinetherapie. Alle eerdere antikanker behandelingen moeten >= 3 weken (21 dagen) vóór de eerste dosis studiegeneesmiddel voltooid zijn.
[8] De bijwerkingen en alle klinische significante toxische effecten van eerdere locoregionale therapie, chirurgie, radiotherapie of systemische antikankertherapie bij de patiënt zijn verminderd tot <= graad 1, volgens de National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse
Events (NCI-CTCAE) versie 4.0.
[9] Het beschikbaar zijn van tumorweefsel is verplicht als voorwaarde voor de geschiktheid voor het onderzoek. De patiënt moet ermee hebben ingestemd om gearchiveerd, formaline-gefixeerd paraffine-ingebed (FFPE) tumorweefsel te verschaffen, of een aan de behandeling voorafgaande nieuwe biopsie van primair of metastatisch tumorweefsel te ondergaan voor toekomstige centrale pathologische beoordeling en translationele research (als er geen gearchiveerd weefsel beschikbaar is) (zie sectie 10.4.2.3 van het protocol met betrekking tot weefselafnameparameters).
[10] De patiënt heeft voldoende hematologische, orgaan- en coagulatiefuncties binnen 2 weken (14 dagen) voor de randomisatie:
• Absolute neutrofielentelling (ANC) van >= 1,5 x 109/l. Granulocytenkolonie-stimulerende factor (G-CSF) mag niet binnen 2 weken (14 dagen) voor de randomisatie worden toegediend.
• Trombocytentelling van >= 100 x 109/l
• Hemoglobine van >= 9,0 g/dl. Transfusies zijn niet toegestaan binnen 2 weken (14 dagen) voor de randomisatie.
• De creatinineklaring is >= 45 ml/min (zie Bijlage 5 van het protocol voor de Cockcroft-Gault formule).
• Totale bilirubine binnen de normale grenzen (behalve voor patiënten met het gilbertsyndroom, die een totale bilirubine van < 3 mg/dl moeten hebben).
• Alanineaminotransferase/aspartaataminotransferase (ASAT/ALAT) van <= 3,0 × ULN; als de lever door een tumor aangetast is, zijn ASAT en ALAT van <= 5,0 × ULN aanvaardbaar.
• De patiënt heeft voldoende coagulatiefunctie zoals gedefinieerd in de International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) van <= 1,5 x ULN, en partiële tromboplastinetijd (PTT of aPTT) van <= 1,5 x ULN wanneer geen antistollingsmiddelen worden gegeven. Voor patiënten die antistollingsmiddelen krijgen, kunnen uitzonderingen op deze coagulatieparameters worden gemaakt zo lang ze binnen de bedoelde of te verwachten range voor het therapeutisch gebruik vallen. Patiënten mogen geen geschiedenis van actieve bloedingen hebben (gedefinieerd als binnen 14 dagen na de eerste dosis studiemedicatie) of een pathologische conditie hebben die een hoog risico op bloedingen met zich meebrengt (zoals een tumor waarbij grote vaten betrokken zijn of bekende slokdarmspataders).
[11] De patiënt heeft een linkerventriculaire ejectiefractie (LVEF) van >= 50%, vastgesteld binnen 28 dagen voor de randomisatie.
[12] Vrouwen van vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor de randomisatie een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
(a) Uitzonderingen: onvruchtbare vrouwen vanwege chirurgische sterilisatie (ten minste 6 weken na een chirurgische bilaterale oöforectomie met of zonder hysterectomie of tubaligatie), bevestigd door anamnese of menopauze.
Een *postmenopauzale vrouw* is een vrouw die aan een van de volgende criteria voldoet:
• spontane amenorroe gedurende minstens 12 maanden, niet geïnduceerd door een medische conditie zoals anorexia nervosa, en heeft tijdens de amenorroe geen geneesmiddelen gebruikt die de amenorroe teweegbrachten (bv. orale voorbehoedmiddelen, hormonen, gonadotropine-*releasing* hormoon, anti-oestrogenen, selectieve oestrogeenreceptormodulators (SERM*s) of chemotherapie;
• spontane amenorroe gedurende zes (6) tot 12 maanden en een follikelstimulerend hormoon (FSH) niveau van > 40 mIE/ml
[13] Vrouwen van vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen zeer effectieve
anticonceptiemethoden toe te passen tijdens het onderzoek en tot en met zes (6) maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. De definitie van een zeer effectieve anticonceptiemethode is een methode die een lage faalfrequentie (d.w.z. < 1% per jaar) heeft indien consequent en juist gebruikt, bv. implantaten, injecteerbare middelen, gecombineerde orale voorbehoedmiddelen, sommige intra-uteriene anticonceptiemiddelen (IUD*s), seksuele onthouding of een partner die een vasectomie heeft ondergaan.
[14] Naar de mening van de onderzoeker heeft de patiënt een levensverwachting van ten minste 3 maanden.

Patiënten zijn van het onderzoek uitgesloten als ze aan een van de volgende criteria voldoen:
[15] De patiënt is gediagnosticeerd met GIST of kaposisarcoom.
[16] Ten tijde van de randomisatie heeft de patiënt een actieve metastase van het centrale zenuwstelsel (CNS) of leptomeningeale metastase (hersenmetastase). Patiënten met een voorgeschiedenis van een CNS-metastase die eerder met curatieve intentie behandeld werd (bv. stereotactische bestraling of operatie) die zich bij de follow-upbeeldvorming niet verder ontwikkeld heeft, minstens 60 dagen asymptomatisch zijn geweest en geen systemische corticosteroïden en/of anticonvulsiva gebruiken, komen in aanmerking. Patiënten met tekenen of symptomen van neurologische aantasting moeten vóór de randomisatie geschikte radiografische beeldvorming ondergaan om hersenmetastasen uit te sluiten.
[17] De patiënt heeft een eerdere behandeling ondergaan met doxorubicine, epirubicine, idarubicine en/of andere antracyclines of antracenedionen; de patiënt heeft een eerdere behandeling met olaratumab ondergaan of deelgenomen aan een eerder onderzoek met olaratumab.
[18] De patiënt heeft eerdere radiotherapie ondergaan van het mediastinale/pericardiale gebied, of volledige bekkenbestraling.
[19] De patiënt heeft een voorgeschiedenis van een andere primaire kanker, met uitzondering van a) curatief behandelde niet-melanoom huidkanker, b) curatief behandelde cervixcarcinoom in situ, c) andere primaire niet-hematologische maligniteiten of met curatieve intentie behandelde vaste tumor, geen bekende actieve ziekte en geen behandeling die is gegeven gedurende de afgelopen 3 jaar voor de randomisatie.
[20] De patiënt heeft electief een zware operatie gepland, of moet die tijdens het verloop van dit onderzoek ondergaan.
[21] De patiënt heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte inclusief, maar niet beperkt tot, een voortdurende/actieve infectie die parenterale antibiotica vereist, of heeft symptomatisch congestief hartfalen (CHF), linkerventriculaire disfunctie (LVEF < 50%), ernstige myocardinsufficiëntie, hartaritmie, cardiomyopathie of psychiatrische ziekte/sociale omstandigheden die naleving van de onderzoeksvereisten zouden kunnen beperken.
[22] De patiënt heeft onstabiele angina pectoris, een angioplastiek, cardiale stent of myocardinfarct gehad binnen zes (6) maanden voor de randomisatie.
[23] VERWIJDERD
[24] De patiënt heeft een QTcB-interval van > 450 msec. voor mannen en > 470 msec. voor vrouwen op het elektrocardiogram (ECG) tijdens de screening met gebruik van de correctie volgens Bazett (zie de formule in tabel JGDJ.8 van het protocol).
[25] Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
[26] De patiënt heeft een bekende allergie voor een van de stoffen in het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief een voorgeschiedenis van allergische reacties die kunnen worden toegeschreven aan stoffen van een chemische of biologische samenstelling die vergelijkbaar is met die van olaratumab.
[27] De patiënt is ingeschreven voor, of heeft de onderzoeksbehandeling beëindigd van een ander onderzoek met een experimenteel geneesmiddel of gebruik van een niet-goedgekeurd geneesmiddel of hulpmiddel binnen 28 dagen na de randomisatie voor dit onderzoek, dan wel gelijktijdige inschrijving in een ander type medische research die in wetenschappelijk of medisch opzicht niet verenigbaar is met dit onderzoek. Patiënten die deelnemen aan enquêtes of observatieonderzoeken komen wel in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.
[28] VERWIJDERD
[29] De patiënt heeft een bekende, door de onderzoeker vastgestelde, actieve bacteriële of schimmelinfectie en/of bekende virale infectie, inclusief HIV (Human Immunodeficiency Virus) of virale (A, B of C) hepatitis (screening is niet vereist).