* Het evalueren van de doeltreffendheid van belimumab in combinatie met de standaardzorg bij volwassen proefpersonen met lupus nefritis van klasse III, IV, of V op basis van de criteria van 2003 van de International Society for Nephrology (ISN)/…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Auto-immuunziekten
- Nieraandoeningen (excl. nefropathieën)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Aantal deelnemers met primaire renale werkzaamheidsrespons (Primary Efficacy
Renal Response, PERR) in week 104
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijkste secundaire eindpunten:
* Complete renale respons (CRR) in week 104 (zie definitie onder Ordinale
renale respons).
* PERR in week 52.
* Tijd tot overlijden of tot een renaal voorval, gedefinieerd als één van de
volgende gebeurtenissen: i) eindstadium nierfalen (end stage renal disease,
ESRD), ii) verdubbeling van het serumcreatininegehalte, iii) verslechtering van
de nieren, wat blijkt uit verhoogde proteïnurie en/of
een verstoorde nierfunctie, of iv) nierziektegerelateerd falen van de
behandeling
* Ordinale renale respons (ORR; complete, partiële of geen respons) in week 104
is als volgt gedefinieerd:
* Complete renale respons (CRR): Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)
is niet meer dan 10% lager dan de waarde vóór opflakkering of binnen het
normale bereik EN eiwit/creatinine-ratio in urine < 0,5 EN heeft geen
niet-toegestane (reddings)behandeling gekregen die heeft geleid tot falen van
de behandeling (zie sectie 5.5 en sectie 5.6).
* Partiële renale respons (PRR): Geschatte GFR is niet meer dan 10% lager dan
de uitgangswaarde of binnen het normale bereik EN * 50% afname van de
eiwit/creatinine-ratio in urine met één van de volgende waarnemingen: een
eiwit/creatinine-ratio in urine < 1,0 indien de ratio bij baseline
(uitgangswaarde) * 3,0 was OF een eiwit/creatinine-ratio in urine < 3,0 indien
de uitgangswaarde > 3,0 was EN heeft geen niet-toegestane (reddings)behandeling
gekregen die heeft geleid tot
falen van de behandeling (zie sectie 5.5 en sectie 5.6).
* Geen renale respons (no renal response, NRR): Voldoet niet aan de criteria
voor CRR of PRR.
Achtergrond van het onderzoek
Systemische lupus erythematodes (SLE) is een chronische auto-immuunstoornis die
wordt gekarakteriseerd door een productie van auto-antistof en een abnormale
B-lymfocytfunctie (Pisetsky, 2001). De etiologie van SLE is onbekend, hoewel
wordt vermoed dat genetica, geslachtshormonen en omgevingsomstandigheden een
rol spelen (Kotzin, 1996; Pisetsky, 1998; Sobel et al, 1999). De ziekte komt
vaker voor bij vrouwen (~90% van de patienten) dan bij mannen (NWHIC, 2003) en
is gangbaarder bij Afro-Amerikanen dan bij blanken (OMHRC, 2001; NWHIC, 2003).
In de Verenigde Staten (VS) is de gerapporteerde prevalentie 100.000 tot
500.000 patienten terwijl sommige schattingen uitgaan van 1 miljoen omdat de
incidentie met een factor 2-3 is toegenomen tussen1950 en 1979. In de Europese
Unie (EU) worden prevalentiecijfers gemeld die varieren van 25 tot 39 gevallen
op 100.000 personen (Jimenez et al, 2003). In gemeenschapsgebaseerde
onderzoeken bij Aziaten varieerde de prevalentie (op 100.000 personen) van SLE
van 3,2 tot 70,4 (Thumboo and Wee, 2006). De ziekte ontstaat meestal in de
leeftijd tussen de 20 en 40 jaar. Patienten met SLE hebben een risico op
mortaliteit dat 2 keer hoger ligt dan de algemene bevolking. Ongeveer 70% van
de SLE-patienten overleeft 20 jaar vanaf het tijdstip van de diagnose (Houssiau
et al, 2004). SLE kan leiden tot artritis, nierfalen, hart- en longontsteking,
wijzigingen in het centrale zenuwstelsel, vasculitis, ernstige huiduitslag, en
bloedafwijkingen zoals anemie, leukopenie en trombocytopenie. Het ziektebeeld
van SLE varieert van patient tot patient en het stellen van de juiste diagnose
kan vele jaren duren. De criteria van het American College of Rheumatology
(ACR), die een diagnose van deze heterogene ziekte definieren, vereisen 4 van
11 criteria waaronder met SLE geassocieerde tekenen of symptomen,
laboratoriumtestafwijkingen en de aanwezigheid van specifieke anti-nucleaire
auto-antistoffen (Tan et al, 1982). Ongeveer 35% van alle volwassen patienten
met SLE ontwikkelen klinisch significante lupus nefritis en ondanks
verbeteringen in zowel de diagnose als de behandeling in de afgelopen decennia
blijft dit een indicator van een slechte prognose (Gordon et al, 2009; Waldman
and Appel, 2006). Uitingen van lupus nefritis omvatten proteinurie, verhoogd
serumcreatinine en de aanwezigheid van urinesediment. Naast deze klinische
manifestaties kunnen ook morfologische veranderingen worden geobserveerd in
nierbiopten. In 1975 stelde de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) een
classificatiesysteem voor nierbiopsieen bij SLE voor, dat tot 1995 voortdurend
door hen werd herzien. In 2004 werden geactualiseerde criteria gepubliceerd die
gezamenlijk waren ontwikkeld door de International Society of Nephrology (ISN)
en de Renal Pathology Society (RPS) (Weening et al, 2004). Binnen de 5 algemene
klassen geven klasse I en klasse II een ziekte aan die beperkt blijft tot
mesangiale afwijkingen. Klasse III en klasse IV vertegenwoordigen ofwel focale
(< 50% van de glomeruli betrokken - klasse III) of diffuse (\u2265 50% van de
glomeruli betrokken - klasse IV) gesegmenteerde of globale glomerulonefritis.
Klasse V vertegenwoordigt membraneuze ziekte met klasse VI gevorderde sclerose.
De Klassen I en II gaan zelden gepaard met klinische verschijnselen en in
klasse VI is er geen activiteit, alleen schade: vandaar dat de therapie zich
van oudsher richt op klassen III-V. Intraveneus (IV) toegediende belimumab
(BENLYSTA\u2122) is goedgekeurd in de VS, Canada en de EU voor de behandeling
van volwassen patienten met actieve autoantistof-positieve SLE, die behandeld
worden met de standaardtherapie; patienten met ernstige actieve lupus nefritis
en ernstige actieve CNS lupus waren uitgesloten, evenals patienten die andere
biologische geneesmiddelen en IV-cyclofosfamide ontvangen (zie labeling van
specifieke landen voor aanvullende informatie over de goedgekeurde indicatie).
Goedkeuring voor IV-belimumab voor SLE in andere regio\'s in de wereld wordt
momenteel aangevraagd.
Doel van het onderzoek
* Het evalueren van de doeltreffendheid van belimumab in combinatie met de
standaardzorg bij volwassen proefpersonen met lupus nefritis van klasse III,
IV, of V op basis van de criteria van 2003 van de International Society for
Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS). * Het beoordelen van de
veiligheid en verdraagbaarheid van belimumab plus de standaardzorg versus
placebo plus de standaardzorg bij volwassen proefpersonen met lupus nefritis
van klasse III, IV, of V op basis van de criteria van 2003 van de ISN/RPS.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 3, multicentrum, multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek naar de doeltreffendheid en veiligheid van IV
belimumab 10 mg/kg plus de standaardzorg, vergeleken met placebo plus de
standaardzorg, bij volwassen proefpersonen met actieve lupus nefritis. De
proefpersonen die tijdens de screening aan de geschiktheidscriteria voldoen,
zullen gerandomiseerd worden naar 1 van de 2 behandelingsgroepen in een
1:1-verhouding: 10 mg/kg belimumab plus de standaardzorg of placebo plus de
standaardzorg. De randomisatie van alle geschikte proefpersonen zal
gestratificeerd zijn volgens hun inductieregime (hoge dosis corticosteroiden
[HDCS] plus CYC vs. HDCS plus MMF) en ras (zwart ras vs. ander ras). Het
onderzoeksmiddel zal aan de proefpersonen worden toegediend op dag 0
(baseline), 14, 28 en daarna om de 28 dagen tot en met 100 weken, met een
laatste evaluatie voor de dubbelblinde behandelingsperiode na 104 weken.
Minimaal 400 en tot ongeveer 464 proefpersonen met lupus nefritis zullen worden
gerandomiseerd met een streefaantal van minimaal 200 en tot ongeveer 232
proefpersonen in elke behandelingsgroep (belimumam of placebo). Alle
proefpersonen zullen een achtergrondtherapie krijgen met een van de volgende
standaard zorgregimes: \u2022 Hoge dosis corticosteroiden (HDCS) +
cyclofosfamide (CYC) voor inductietherapie gevolgd door azathioprine (AZA) voor
onderhoudstherapie OF \u2022 HDCS + mycofenolaat mofetil (MMF) voor
inductietherapie gevolgd door MMF voor onderhoudstherapie De medicatie van de
standaardzorg staat beschreven in Deel 5.5.1 Renale respons zal worden gemeten
als volledig, gedeeltelijk, of geen respons, gebaseerd op de voor het onderzoek
vastgelegde criteria (zie Deel 8.5). De renale respons in week 104 zal worden
gedefinieerd aan de hand van de respons in week 100 die wordt bevestigd met een
herhaalde meting in week 104. Alle proefpersonen die de behandeling met het
onderzoeksmiddel stopzetten tijdens de dubbelblinde periode (om andere redenen
dan intrekking van de toestemming) moeten terugkomen voor alle geplande
bezoeken tot en met week 104. In het geval dat een proefpersoon de toestemming
voor deelname aan het onderzoek intrekt, moet een poging worden gedaan om
toestemming te verkrijgen om gegevens van opvolging te verzamelen voor de
veiligheid (bij een exit-bezoek ongeveer 4 weken na de laatste dosis van het
onderzoeksmiddel, alsook bij een bezoek voor opvolging ongeveer 8 weken na de
laatste dosis van het onderzoeksmiddel) en om de overlevingsstatus na te gaan
in week 104. Alle proefpersonen die hun toestemming voor het gebruik en de
vrijgave van hun onderzoeksgerelateerde gezondheidsinformatie intrekken, zullen
worden beschouwd als proefpersonen die zich uit het onderzoek hebben
teruggetrokken. Zij zullen niet worden opgevolgd voor mortaliteit. De
proefpersonen die de behandeling met het onderzoeksmiddel krijgen tot en met
week 100 en de beoordelingen van week 104 in de dubbelblinde periode voltooien,
kunnen overstappen naar de 6 maanden durende open-label uitbreidingsstudie. Het
bezoek van week 104 van de dubbelblinde periode zal dienen als het bezoek van
dag 0 voor proefpersonen die overstappen naar de open-label uitbreidingsstudie.
In de open-label uitbreidingsstudie krijgen alle proefpersonen 10 mg/kg
belimumab om de 28 dagen tot week 24, met een laatste evaluatie in week 28 (4
weken na de laatste dosis). De eerste dosis in de open-label uitbreidingsstudie
zal worden toegediend tijdens het bezoek van week 104 van de dubbelblinde
periode, gevolgd door de afronding van alle beoordelingen van week 104.
Proefpersonen die deelnemen aan de open- label uitbreidingsstudie zullen onder
toezicht blijven voor doeltreffendheid en veiligheid volgens het
onderzoeksschema (zie Tabel 6-3). Proefpersonen die de 104 weken durende
dubbelblinde periode voltooien, maar die niet overstappen naar de open-label
uitbreidingsstudie, zullen moeten terugkomen voor een bijkomend
opvolgingsbezoek, 8 weken na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel. Alle
proefpersonen die overstappen naar de open-label uitbreidingsfase en zich
voortijdig terugtrekken, zullen moeten terugkomen voor een exit-bezoek,
ongeveer 4 weken na hun laatste dosis van het onderzoeksmiddel en ook voor een
opvolgingsbezoek ongeveer 8 weken na hun laatste dosis van het
onderzoeksmiddel. Op het einde van de 6 maanden durende open-label
uitbreidingsfase, zullen de proefpersonen die dat wensen, de behandeling kunnen
voortzetten; aan hen zal dan in de handel verkrijgbaar belimumab worden
voorgeschreven. Indien belimumab niet in de handel beschikbaar is in het land
waar de proefpersoon deelneemt, kan de proefpersoon onder dit protocol
belimumab voortzetten onder een afzonderlijk voortzettingsprotocol. Voor het
voortzettingsprotocol zal een afzonderlijke geinformeerde toestemming vereist
zijn. Het opvolgingsbezoek na 8 weken is niet vereist voor proefpersonen die
overstappen naar het voortzettingsprotocol.
Onderzoeksproduct en/of interventie
In de behandelings fase van het onderzoek ontvangen de proefpersonen intraveneus belimubab of placebo op 28 van de 37 bezoeken (inclusief 1 vervolg bezoek) In de open label fase van het onderzoek ontvangen de proefpersonen allemaal intraveneus belimumab op 6 van de 8 bezoeken (inclusief 1 vervolg bezoek) Meer details staan beschreven in Annex 2 van de patienten informatie.
Inschatting van belasting en risico
Belimumab toegediend via IV-infusie is geindiceerd voor het verminderen van de
ziekteactiviteit bij volwassen patienten met actieve auto-antistof-positieve
SLE die de standaardbehandeling ontvangen. Het baten-risicoprofiel van
belimumab voor SLE blijft gunstig. Vastgestelde risico\'s omvatten
overgevoeligheids-/infusiereacties en infecties. Potentiele risico\'s (d.w.z.
gebaseerd op farmacologie maar tot op heden geen vastgesteld verband) omvatten
progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML), maligniteiten,
immunogeniciteit, effecten op inentingen (met inbegrip van interacties met een
levend vaccin), en psychiatrische gebeurtenissen, waaronder depressie en
suicidaliteit. De meest voorkomende bijwerkingen die zijn gemeld in de
veiligheidspopulatie volwassenen met SLE werden geassocieerd met
overgevoeligheids-/infusiegerelateerde reacties, non-opportunistische infecties
en symptomen die consistent zijn met SLE. Het merendeel van de meldingen van
infusiegerelateerde reacties en overgevoeligheidsreacties was niet ernstig en
omvatte symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, koude rillingen,
koorts, uitslag, netelroos, jeuk, hoofdpijn, duizeligheid en kortademigheid.
Infusie- en hypergevoeligheidsreacties kunnen echter ernstig en dodelijk zijn.
Infecties waren vaak gemelde bijwerkingen met belimumab en zijn te verwachten
vanwege het werkingsmechanisme van belimumab en de SLE-patientenpopulatie. In
de post-marketing setting met IV-belimumab werd een vertraagd optreden van
symptomen van acute overgevoeligheidsreacties geobserveerd evenals het
terugkomen van klinisch significante reacties na een initiele geschikte
behandeling. Deelnemers blijven na de eerste 2 infusies 3 uur lang in het
ziekenhuis voor observatie. Indien zich acute symptomen van overgevoeligheid
zouden voordoen, kan een verlengde monitoringperiode aangewezen zijn, op basis
van de klinische beoordeling. Deelnemers moeten worden bewust gemaakt van het
mogelijke risico op ernstige of levensbedreigende overgevoeligheidsreacties, de
tekenen en symptomen van zulke reacties, de mogelijkheid van een uitgestelde
aanvang of het terugkomen van de symptomen, en het belang van het onmiddellijk
inroepen van medische hulp wanneer ze zich voordoen. Belimumab moet worden
toegediend door een professionele zorgverlener die voorbereid is op het
behandelen van overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie. Een
onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (Independent Data Monitoring
Committee - IDMC) controleert op doorlopende basis de ongeblindeerde
veiligheidsgegevens van dit fase 3-onderzoek tot de gegevens tot en met week
104 vergrendeld en geanalyseerd zijn. Op ieder ogenblik zullen de centra en de
sponsor geblindeerd blijven voor de toewijzing van de behandeling.
Gebeurtenissen die moeten worden gecontroleerd tijdens de
veiligheidsbeoordeling omvatten ten minste alle ernstige bijwerkingen
(inclusief overlijdens, ernstige psychiatrische voorvallen en ernstige
infecties), laboratoriumtestafwijkingen van graad 3 en graad 4,
opportunistische infecties (ernstig en niet-ernstig), maligniteiten en
overgevoeligheidsreacties/anafylactische reacties tijdens de dubbelblinde fase
en de open-label verlengingsfase van het onderzoek. Onderzoekers (en
IRB\'s/METC\'s indien van toepassing) worden op de hoogte gebracht van het
resultaat van elke IDMC-bijeenkomst. Beoordeling van voordeel De primaire
gegevens die de werkzaamheid van belimumab ondersteunen waren de fase
3-onderzoeken (C1056 en C1057) waarin 1684 deelnemers, inclusief de patienten
met nierverschijnselen, werden behandeld gedurende een periode van maximaal 52
weken (C1057) of 76 weken (C1056) (Belimumab IB, sectie 5.3.1.2). Belimumab
leverde in beide onderzoeken zowel significante verbeteringen in de SLE
Responder Index als in individuele onderdelen van de SELENA-SLEDAI-score.
Gepoolde analyses vertoonden steroide-sparende vertraging in de mediane tijd
tot de eerste opflakkering, en een verminderd risico op ernstige opflakkeringen
over een periode van 52 weken. In een post hoc analyse van de gepoolde gegevens
bij deelnemers met nierverschijnselen bij baseline, tekenden zich met belimumab
gunstige trends af met een verhoogde reductie van proteinurie, hematurie,
pyurie en een lagere frequentie van renale opflakkeringen. Deze voorlopige
bevindingen bij patienten met nierverschijnselen ondersteunen de bewering dat
belimumab mogelijk voordeel kan bieden voor deze patienten (Dooley et al,
2013). Gegevens uit klinische onderzoeken met belimumab sinds de goedkeuring
blijven de werkzaamheid bij de behandeling van SLE aantonen via een afname van
de SLE-opflakkeringen en een afname van de ziekteactiviteit in meerdere
orgaansystemen (Belimumab IB, sectie 5.3.1.3; Dooley et al, 2013). Algehele
baten-risicoverhouding: conclusie Het veiligheidsprofiel van belimumab blijft
consistent met dat ten tijde van de goedkeuring en is consistent met de
gebeurtenissen die te verwachten zijn op basis van het werkingsmechanisme en de
onderzochte ziekte. Er zijn geschikte risicobeperkende maatregelen getroffen;
zeldzame risico\'s en langetermijnrisico\'s worden verder geevalueerd via het
grote veiligheidsonderzoek en -register, doorlopende en toekomstige
onderzoeken, en routinematige geneesmiddelenbewaking. Een controle van de
veiligheidsgegevens wordt op ononderbroken basis doorgevoerd om nieuwe
veiligheidssignalen te identificeren die zich zouden kunnen presenteren in
klinisch onderzoek en/of post-marketing meldingen. Het voordeel: risicoprofiel
van belimumab voor SLE blijft gunstig. Bovendien suggereert voorlopig bewijs
dat patienten met lupus nefritis mogelijk voordeel halen uit belimumab.
Algemeen / deelnemers
Belward Campus Drive 9910
Rockville, Maryland 20850
US
Wetenschappers
Belward Campus Drive 9910
Rockville, Maryland 20850
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannen of vrouwen van 18 jaar of ouder.2. Een klinische diagnose van
systemische lupus erythematosus (SLE) overeenkomstig de criteria van het
American College of Rheumatology (ACR) (Bijlage 1)3. Actieve, met een biopsie
aangetoond, proliferatieve lupus nefritis van klasse III of IV [met uitsluiting
van klasse III(C), IV-S(C), en IV-G(C)] met of zonder aanwezigheid van klasse
V, of zuivere klasse V membraneuze nefritis op basis van de criteria van 2003
van de ISN/RPS Bijlage 2); de biopsie moet uitgevoerd zijn binnen 6 maanden
voor de baseline (dag 0) of tijdens het baselineonderzoek. Waar mogelijk, zal
een weefselstaal van de nierbiopsie waarmee de proefpersoon wordt
gekwalificeerd, worden verzameld en naar een centraal uitleescentrum worden
verzonden; het weefselstaal zal echter niet worden verzonden voor de
randomisatie en zal ook niet worden gebruikt bij randomisatie.4. Ondubbelzinnig
positieve anti-nucleair antilichaam (ANA) testresultaten, gedefinieerd als een
ANA titer \u2265 1:80 (gebaseerd op Hep-2 immunofluorescentie assay) en/of een
positieve anti-dsDNA (\u2265 30 IE/ml gebaseerd op ELISA assay) serum
antilichaamtest bij het screeningbezoek, gebaseerd op de resultaten van het
centraal laboratorium van het onderzoek.5. Bewijs van actieve nierziekte bij de
screening waarvoor de initiatie van inductietherapie met hoge dosis
corticosteroiden (HDCS) vereist is met ofwel intraveneus (IV) cyclofosfamide
(CYC) of mycofenolaat mofetil (MMF) of een andere orale vorm van mycofenolaat.
De inductietherapie mag niet meer dan 14 dagen voor het baselinebezoek (dag 0)
worden gestart. Actieve renale ziekte zal worden gedefinieerd aan de hand van
de volgende factoren: \u2022 Verhouding eiwit in de urine:creatinine (ratio)
van \u2265 1,0 EN actief urinesediment gedefinieerd als minstens 1 van de
volgende (in afwezigheid van menstruatie en infectie van het urogenitaal
systeem). \u2212 > 5 rode bloedcellen (RBC)/high power field (hpf) of boven het
referentiebereik van het laboratorium. \u2212 > 5 witte bloedcellen (WBC)/hpf
(of boven het referentiebereik van het laboratorium). \u2212 Aanwezigheid van
celcilinders (rode of witte bloedcellen) \u2022 Proefpersonen zonder actief
urinesediment komen in aanmerking indien zij aan minstens 1 van de volgende
criteria voldoen: \u2212 Binnen 3 maanden voor het baselinebezoek of tijdens
het baselineonderzoek een biopsie met bevestigend resultaat hebben afgenomen,
die beantwoordt aan de criteria onder Inclusiecriterium 3. \u2212 Proteinurie
\u2265 3,5 gram/dag.6. Actieve nierziekte hebben zoals hierboven gedefinieerd,
wat inductietherapie met een hoge dosis corticosteroiden (HDCS: highdose
corticosteroids) vereist met ofwel intraveneus (IV) cyclofosfamide (CYC) of
mycofenolaatmofetil (MMF) of andere orale vormen van mycofenolaat: de
inductietherapie mag beginnen voor de screening maar moet gestart zijn binnen
60 dagen voorafgaand aan of op dag 0 (baseline). Start van inductie is wanneer
zowel HDCS als ofwel MMF of CYC zijn opgestart. Het onderzoek beval de volgende
dosissen aan voor de inductietherapie, aanpassingen kunnen worden gemaakt in
geval van problemen met verdraagzaamheid (zie sectie 5.5.1 Geneesmiddelen
zorgstandaard voor meer gegevens): - MMF 1-3 g/dag oraal of mycofenolaatnatrium
720 - 2160 mg/dag oraal - corticosteroiden: 0-3 IV pulsen methylprednisolon 500
-1000 mg/puls gevolgd door oraal prednison 0,5-1,0 mg/kg/dag met een totale
dagelijkse dosis van max. 60 mg/dag (of equivalent) - CYC 500 mg per IV-infusie
elke 2 weken (\uf0b1 3 dagen) voor 6 infusies Deelnemers die MMF hebben gehad
voor SLE met inbegrip van lupus nefritis kunnen in aanmerking komen als ze de
volgende inductietherapie krijgen of zullen krijgen binnen 60 dagen voorafgaand
aan of op dag 0: - start van HDCS met MMF-dosisverhoging om de beoogde dosis te
bereiken voor inductie van de deelnemer (indien de deelnemer niet eerder heeft
gefaald voor MMF-inductie naar het oordeel van de onderzoeker), OF - start van
HDCS met stopzetting van MMF en start van CYC. Opmerking: Aanbevolen wordt om
de geschiktheid van de deelnemer te bespreken met de Medisch Monitor indien een
deelnemer een inductietherapie gestart is maar niet heeft afgerond binnen 6
maanden voorafgaand aan de start van de huidige inductietherapie voor het
onderzoek.7. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor registratie
in het onderzoek indien ze aan de volgende voorwaarden voldoet:\u2022 Is niet
zwanger en geeft geen borstvoeding; \u2022 Is niet vruchtbaar (d.w.z. vrouwen
die een hysterectomie hebben ondergaan, die postmenopauzaal zijn wat
gedefinieerd wordt als 1 jaar zonder menstruatie, die beide eierstokken
chirurgisch hebben laten verwijderen, of die een gedocumenteerde tubaligatie
(eileiderafbinding) of een andere permanente vrouwelijke sterilisatieprocedure
hebben ondergaan); of \u2022 Vruchtbare vrouwen (d.w.z. vrouwen bij wie de
eileiders functioneren en die geen gedocumenteerde verstoorde functie van de
eileider of de baarmoeder hebben die steriliteit zou veroorzaken). In deze
categorie vallen ook vrouwen met oligomenorroe [zelfs indien ernstig], vrouwen
die perimenopauzaal zijn of die recent zijn begonnen met menstrueren. Deze
vrouwen moeten een negatieve zwangerschapstest in serum hebben bij de screening
en akkoord gaan om een van de volgende zaken te doen:\u2212 Volledige
onthouding van geslachtsgemeenschap gedurende 2 weken voor toediening van de 1e
dosis van het onderzoeksmiddel tot 16 weken na de laatste dosis van het
onderzoeksmiddel; of\u2212 Consistent en correct gebruik van een van de
volgende aanvaardbare anticonceptiemethoden gedurende 1 maand voor de start van
het onderzoeksmiddel, tijdens het onderzoek en gedurende 16 weken na de laatste
dosis van het onderzoeksmiddel:\u25e6 Implantaten met levonorgestrel of
etonogestrel; \u25e6 Ethinyl estradiol/Etonogestrel vaginale ring; \u25e6
Injecteerbaar progesteron; \u25e6 Elk intra-uterien middel (IUD, spiraaltje)
met een gedocumenteerd faalcijfer van minder dan 1% per jaar; \u25e6 Orale
anticonceptie (hetzij gecombineerd hetzij alleen progesteron); \u25e6 Dubbele
barrieremethode: condoom en occlusivum (diafragma of
baarmoedermondkapje/portiokapje) met zaaddodend(e) schuim/gel/film/
creme/zetpil; \u25e6 Transdermale anticonceptiepleister; \u25e6 Sterilisatie
van een mannelijke partner met documentatie van azoespermie voor de registratie
van de vrouwelijke proefpersoon in het onderzoek, en die de enige seksuele
partner is van de vrouwelijke proefpersoon. De documentatie voor mannelijke
steriliteit kan door de site staff worden gegeven na het bestuderen van het
medisch dossier van de proefpersoon, door medisch onderzoek en/of
sperma-analyse, of het bespreken van de medische historie met de vrouwelijke
proefpersoon of haar partner.Opmerking: Indien strengere vrouwelijke of
mannelijke contraceptievereisten worden gespecificieerd in het landspecifieke
label voor inductie en/of standaardzorg medicatie, moeten deze worden
opgevolgd.8. In staat zijn om de vereisten van het onderzoek te begrijpen,
schriftelijke geinformeerde toestemming geven (waaronder toestemming voor het
gebruik en de vrijgave van met het onderzoek gerelateerde
gezondheidsinformatie) en de procedures van het onderzoeksprotocol na te volgen
(inclusief de vereiste bezoeken voor het onderzoek). 1
*
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Proefpersonen bij wie een eerdere inductietherapie met zowel CYC als MMF (of
een andere vorm van mycofenolaat) naar de mening van de onderzoeker heeft
gefaald. Indien deelnemers hebben gefaald voor 1 van de 2 inductietherapieen,
kunnen deze in aanmerking komen voor insluiting in het onderzoek als de andere
inductietherapie gestart wordt binnen 60 dagen voorafgaand aan of op dag 0
(d.w.z. dat een deelnemer die heeft gefaald met MMF, in aanmerking komt als een
nieuwe inductietherapie met CYC gestart wordt of dat een deelnemer die heeft
gefaald met CYC, in aanmerking komt als een nieuwe inductietherapie met MMF
wordt gestart).2. Proefpersonen die eerder een inductietherapie met CYC hebben
gekregen binnen 3 maanden voor de geplande start met de huidige
inductietherapie voor de studie.3. Proefpersonen die CYC krijgen en een
leukocytentelling voor de inductie van graad 3 of 4 hebben, gebaseerd op de
tabellen voor graad van ernst van bijwerkingen (Adverse Event Severity Grading
Tables) (Bijlage 7).4. Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor de
geneesmiddelen of bestanddelen van de geneesmiddelen die zij moeten krijgen
(bv. CYC, MMF, azathioprine (AZA), corticosteroiden).5. Een
voorgeschiedenis van anafylactische reactie op de parenterale
toediening van contrastmiddelen, humane of muriene eiwitten, of monoklonale
antilichamen.6. Een behandeling met belimumab hebben gehad binnen 364 dagen
voor de baseline visite (dag 0)7. Een van de volgende middelen hebben gekregen
binnen 364 dagen voor de baseline (dag 0): - Stikstofmosterd - Chlorambucil -
Vincristine - Procarbazine - Etoposide - Abatacept - Behandeling hebben
gekregen met een tegen B-cellen gerichte therapie (bv. rituximab, andere
anti-CD20 middelen, anti-CD22 [epratuzumab], anti-CD52 [alemtuzumab],
BLyS-receptor fusie-eiwit [BR3], TACI-Fc, of LY2127399 [anti-BAFF]) - Een
biologisch experimenteel middel (bv. abetimus natrium, anti-CD40L antilichaam
[BG9588/ IDEC-131]). Experimentele middelen zijn om het even welk geneesmiddel
dat niet goedgekeurd is voor verkoop in het land waar het wordt gebruikt.
-\uf02d Behandeling met op interleukine-6 gerichte therapie (bijv. tocilizumab,
sirukumab).8. Een van de volgende middelen hebben gekregen binnen 90 dagen voor
de baseline (dag 0): - Anti-TNF-behandeling (bv. adalimumab, etanercept,
infliximab, certolizumab, golimumab pegol). - Interleukine-1 receptor
antagonist (anakinra). - Intraveneus immunoglobuline (IVIG). - Plasmaferese.9.
Een niet-biologisch experimenteel middel hebben gekregen binnen 60 dagen voor
de baseline (dag 0).10. Een levend vaccin hebben gekregen binnen 30 dagen voor
de baseline (dag 0).11. Ernstige actieve lupus met aantasting van het centraal
zenuwstelsel (CZS) (inclusief stuipen, psychose, organisch hersensyndroom,
cerebrovasculair accident [CVA], cerebritis of vasculitis van het CZS) waarvoor
een therapeutische interventie nodig is binnen 60 dagen voor de baseline (dag
0).12. Een voorgeschiedenis van transplantatie van een belangrijk orgaan (bv.
hart, long, nier, lever) of een hematopoietische
stamcel-/beenmergtransplantatie, of er is een transplantatie gepland.13.
Proefpersonen die een dialyse hebben ondergaan binnen 364 dagen voor de
baseline (dag 0).14. Een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 30
ml/min/1.73m\262 bij het screeningbezoek (aan de hand van de vereenvoudigde
MDRD (Modification of Diet in Renal Disease, modificatie van dieet bij
nierziekte] formule).15. Klinisch bewijs van een belangrijke onstabiele of
niet-gecontroleerde acute of chronische ziekte die niet aan SLE te wijten is
(bv. hartvaatziekte, longziekte, bloedaandoening, maagdarmaandoening,
leverziekte, nierziekte, zenuwaandoening, kwaadaardigheid of besmettingsziekte)
die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de resultaten van het onderzoek
zou kunnen verstoren of de proefpersoon zou kunnen blootstellen aan bovenmatig
risico. 16. Een geplande chirurgische procedure moeten ondergaan of een andere
medische aandoeninghebben gehad in het verleden (bv. cardiopulmonaire
aandoening), afwijkende laboratoriumwaarden of omstandigheden (bv. moeilijke
toegang tot de aders) waardoor, naar het oordeel van de onderzoeker, de
proefpersoon ongeschikt is voor het onderzoek.17. Een voorgeschiedenis van een
kwaadaardig neoplasma binnen de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van adequaat
behandelde huidkankers (basaal- of plaveiselcel) of carcinoom in situ van de
baarmoederhals.18. Nood hebben aan behandeling voor acute of chronische
infecties, als volgt: - Momenteel behandeld met een suppressieve therapie voor
een chronische infectie (zoals tuberculose, pneumocystis, cytomegalovirus,
herpes simplex virus, herpes zoster en atypische mycobacterien). -
Ziekenhuisopname voor de behandeling van een infectie binnen 60 dagen voor de
baseline (dag 0). - Gebruik van parenterale (IV of IM) antibiotica
(antibacteriele, antivirale, anti-schimmel- of anti-parasitaire middelen)
binnen 60 dagen voor de baseline (dag 0).19. Momenteel verslaafd aan of
afhankelijk van drugs of alcohol, of een voorgeschiedenis van drugs- of
alcoholmisbruik of -afhankelijkheid binnen 364 dagen voor de baseline (dag
0).20. Een positieve test voor hiv-antilichaam in het verleden of positieve
test bij screening.21. Hepatitis B: Serologisch bewijs van hepatitis B
(HB)-infectie op basis van testresultaten voor HBsAg, anti-HBc en anti-HBs als
volgt: \uf02d patienten positief voor HBsAg worden uitgesloten. \uf02d
patienten negatief voor HBsAg maar positief voor anti-HBc, ongeacht de anti-HBs
antilichaamstatus, vereisen opheldering van hun status door te testen op
HBV-DNA o indien HBV-DNA-positief, worden patienten uitgesloten van deelname o
indien HBV-DNA-negatief, komen patienten in aanmerking voor inschrijving.
OPMERKING: Voor gerandomiseerde deelnemers is aanvullende continue beoordeling
tijdens het onderzoek vereist (zie sectie 6.7.5).22. Hepatitis C: Positieve
testuitslag voor hepatitis C antilichaam, bevestigd via RNA-PCR-test op basis
van een daarop afgenomen bloedmonster. Deelnemers die positief zijn voor
hepatitis C antilichaam en negatief na het uitvoeren van de hepatitis C
RNA-PCR-test op een volgend monster komen in aanmerking voor deelname.
Deelnemers die positief zijn voor hepatitis C antilichaam en een positief
testresultaat hebben voor HCV na uitvoering van de hepatitis C RNA-PCR-test op
het volgend monster komen niet in aanmerking voor deelname. Deelnemers in China
met positieve testuitslag voor hepatitis C antilichaam zullen worden
uitgesloten zonder bevestigende hepatitis C RNA-PCR-test.23. Een IgA
deficiëntie (IgA concentratie < 10 mg/dl).24. Een afwijking in de
laboratoriumwaarden van graad 3 of hoger, op basis van de tabellen voor graad
van ernst van bijwerkingen (Adverse Event Severity) (Bijlage 7) behalve voor de
volgende, die toegestaan zijn: - Urineanalyse (bv. proteinurie) - Hematurie -
Pyurie - Cilinders - Hypoalbuminemie door lupus nefritis - Stabiele
prothrombinetijd (PT) graad 3 secundair aan behandeling met warfarine. -
Stabiele partiele tromboplastinetijd (PTT) graad 3 te wijten aan lupus
anticoagulans en niet gerelateerd aan leverziekte of antistollingstherapie. -
Stabiele gamma glutamyl transferase (GGT) verhoging van graad 3 te wijten aan
lupus hepatitis en niet gerelateerd aan alcoholische leverziekte,
niet-gecontroleerde diabetes of virale hepatitis. Indien aanwezig, moeten alle
afwijkingen in ALT en of AST \u2264 graad 2 zijn. - Stabiele graad 3-reductie
in hemoglobinespiegels ten gevolge van SLE - Stabiele neutropenie van graad 3
of stabiele witte bloedceltelling van graad 3 [met uitzondering van de
proefpersonen die CYC krijgen die zullen worden uitgesloten indien de WBC van
graad 3 of 4 is, per exclusiecriterium 3]. Houd er rekening mee dat de WBC
telling onmiddellijk voor de start van de inductietherapie moet plaatsvinden.
Indien WBC niet mogelijk is onmiddellijk voor de inductie, kan een WBC-telling
die binnen 28 dagen voor de inductie heeft plaatsgevonden, worden gebruikt. -
Hyperurikemie of verhoogd bloedureumstikstof (BUN) wegens lupus nefritis of SLE
25. Proefpersonen met een gedocumenteerd ernstig zelfmoordrisico, inclusief een
voorgeschiedenis van suicidaal gedrag in de afgelopen 6 maanden en/of suicidale
ideatie van het type 4 of 5 op de Columbia-Suicide Severity Scale (C-SSRS,
Columbia schaal voor ernst van suicidaal gedrag) (Bijlage 8) in de afgelopen 2
maanden of die, naar de mening van de onderzoeker, een aanzienlijk
zelfmoordrisico lopen.n onderhuidaandoeningen
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011\u20100045-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01639339 |
| CCMO | NL53821.056.15 |