Farmacokinetische interactie studie tussen diclofenac en tamoxifen in patiënten met borstkanker. "De DICLOTAM studie"

Veel oncologie patiënten gebruiken naast het antikanker geneesmiddel ook andere
geneesmiddelen. Het gebruik van comedicatie verhoogt het risico op het optreden
van een geneesmiddelinteractie, waardoor het antikanker geneesmiddel minder
effectief kan worden of juist meer bijwerkingen kan geven. In Nederland behoren
de niet-steroïdale ontstekingsremmers tot de meest gebruikte groep
geneesmiddelen. NSAID's worden voorgeschreven voor pijn, koorts en
inflammatoire aandoeningen. 18% van de oncologie patiënten gebruikt met
regelmatig een NSAID. Van de NSAID's wordt diclofenac het meest voorgeschreven
en gebruikt in Nederland. Er zijn relatief weinig interacties met NSAID's,
alhoewel de meeste NSAID's substraat zijn voor CYP2C9 mogen deze niet
gecombineerd worden met sterke CYP2C9 remmers of inductoren. Verschillende in
vitro studies toonden aan dat NSAID's het fase II metabolisme van
geneesmiddelen kunnen remmen. Het fase II metabolisme speelt een belangrijke
rol in het metabolisme van verschillende geneesmiddelen. Door verschillende
conjungerende enzymen (bijvoorbeeld UDP-glucuronosyltransferases (UGT),
sulfotranserases (SULT), glutathione S transferase) worden farmacologisch
actieve stoffen geïnactiveerd. UGT is het belangrijkste enzym in het fase II
metabolisme, met UGT2B7, UGT1A1 en UGT1A4 als de meest belangrijke
subvarianten. Naar het fase I metabolisme is al veel onderzoek gedaan, echter
over het fase II metabolisme is nog weinig bekend. In theorie kan inhibitie of
inductie van het UGT enzym leiden tot veranderingen in plasma concentraties van
een geneesmiddel dat onderhevig is aan het fase II metabolisme. Van de UGT
remmers is diclofenac het meest potent. Dit gegeven maakt diclofenac een potent
geneesmiddel om de interacterende werking op de excretie van tamoxifen nader te
onderzoeken.

Primair doel van het onderzoek:

1. Vergelijken van de farmacokinetische parameter oppervlakte onder de curve
(AUC) van endoxifen in patiënten met borstkanker die behandeld worden met
tamoxifen in aan- en afwezigheid van diclofenac.

Secundaire doelstellingen:

1. Vergelijken van de oppervlakte onder de curve (AUC) van tamoxifen en
endoxifen-glucuronide n patiënten met borstkanker die behandeld worden met
tamoxifen in aan- en afwezigheid van diclofenac.

2. Vergelijken van andere farmacokinetische parameters van tamoxifen,
endoxifen-glucuronide en endoxifen (d.w.z. klaring, maximale concentratie
(Cmax), minimale concentratie (Cmin), de tijdsduur tot de maximale waarde van
de plasmaconcentratie (Tmax) en de eliminatiehalfwaardetijd (t1/2). Daarnaast
wordt de endoxifen/endoxifen-glucuronide ratio bepaald in patiënten met
borstkanker die behandeld worden met tamoxifen in aan- en afwezigheid van
diclofenac.

3. Evalueren van de incidentie en mate van ernst van bijwerkingen van
behandeling met tamoxifen in aan- en afwezigheid van diclofenac.

De DICLOTAM studie is een open label, 2 perioden, exploratieve,
gerandomiseerde, single-center, farmacokinetiek cross-over studie in
borstkanker patiënten die behandelend worden met tamoxifen. De studie zal
plaatsvinden in het Erasmus MC Kanker Instituut te Rotterdam. Naar verwachting
zal de studie afgerond kunnen worden 1 jaar nadat de studie is goedgekeurd door
de Medisch Ethische Commissie van het Erasmus MC. In totaal zullen er 14
patiënten nodig zijn om het primaire eindpunt te kunnen evalueren. Vooraf aan
de studie hebben de patiënten een steady-state plasma concentratie nodig van
endoxifen. Hiervoor moet tamoxifen minimaal 3 maanden achtereenvolgend in
dezelfde dosering gebruikt zijn (run-in fase). Na het bereiken van de
steady-state concentratie zullen proefpersonen tamoxifen monotherapie (fase A)
of tamoxifen in combinatie met diclofenac (fase B) gebruiken of in omgekeerde
volgorde, afhankelijk van het randomisatie schema. Gedurende 7 dagen zullen
patiënten tamoxifen gebruiken in combinatie met 2dd 75 mg diclofenac. Op dag 7
en 14 zullen de proefpersonen 24 uur worden opgenomen in het ziekenhuis voor de
bloedafnames.

Tamoxifen wordt voorgeschreven conform stardard care of treatment voor de adjuvante of gemetastaseerde setting. Tamoxifen wordt voorgeschreven in een dosering van 20 tot 40 mg eenmaal daags. Gedurende de studie zijn dosisaanpassingen van tamoxifen niet toegestaan. Om steady-state concentraties te garanderen worden patiënten minimaal 3 achtereenvolgend behandeld met tamoxifen voordat patiënten kunnen deelnemen aan de DICLOTAM studie. Gedurende de gehele studieperiode moeten patiënten hetzelfde merk tamoxifen gebruiken. Tamoxifen moet dagelijks ingenomen worden op hetzelfde tijdstip, ongeveer 10 uur 's morgens. Diclofenac wordt gegeven in een dosering van 75 mg tweemaal daags (ongeveer 10 uur 's morgens en 10 uur 's avonds). Op PK-dagen is een lichte maaltijd 2 uur voorafgaand aan de tamoxifen inname toegestaan.

Patiënten worden gedurende deze studie 2 dagen opgenomen in het Erasmus MC.
Tijdens de opname worden er buizen bloed afgenomen om de farmacokinetiek te
bestuderen. Een gering risico in deze studie zijn de bijwerkingen van zowel
tamoxifen als diclofenac die gedurende de studie kunnen optreden. Patiënten
worden gedurende de studie zorgvuldig geobserveerd.