Een veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en pilot voedseleffect studie van enkel- en meervoudige oplopende doseringen van LY3526318 in gezonde vrijwilligers

LY3526318 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van chronische (aanhoudende) pijn. De huidige behandelopties
bestaan uit zogenaamde niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's) en therapieën
gebaseerd op opioïden. Nadelen van deze behandelstrategieën zijn dat NSAID's
door veel patiënten niet volledig effectief worden bevonden en dat opioïden
verslavend zijn en ongewenste effecten kunnen hebben op het functioneren van de
hersenen. LY3526318 heeft een ander werkingsmechanisme door het remmen van een
eiwit dat *transiënt receptor protein ankyrin 1* (TRPA1) wordt genoemd. Dit
TRPA1 komt voor op zenuwcellen die pijnprikkels doorgeven.

Primair (deel A)
Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van LY3526318 in gezonde
vrijwilligers na een enkele orale dosering

Primair (deel B)
Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van LY3526318 in gezonde
vrijwilligers na meervoudige eenmaal daagse orale doseringen voor 14 dagen

Secundair (deel A)
Het evalueren van de plasma farmacokinetiek van LY3526318 in gezonde
vrijwilligers na een enkele orale dosering

Secundair (deel B)
Het evalueren van de plasma farmacokinetiek van LY3526318 in gezonde
vrijwilligers na meervoudige eenmaal daagse orale doseringen voor 14 dagen

Deel A:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 of 2 (Groep 3 [alleen vrouwen] en Groep
4) periodes waarin de vrijwilliger gedurende 4 dagen (3 nachten) in het
onderzoekscentrum zal verblijven.
Als de vrijwilliger meedoet in Groep 7 bestaat het onderzoek uit 3 periodes
waarin de vrijwilliger elke periode gedurende 5 dagen (4 nachten) in het
onderzoekscentrum zal verblijven.

Dag 1 (van beide periodes voor Groepen 3 en 4) is de dag waarop het
onderzoeksmiddel wordt toegediend. De vrijwilliger verlaat het
onderzoekscentrum op Dag 3 of Dag 4 van het onderzoek (van elke periode indien
van toepassing). Tussen de 2 toedieningen van Groep 3 zal tenminste 4 weken
zitten. Voor Groep 3 zal Periode 2 niet starten voordat de resultaten van
Periode 1 van Groep 4 bekend zijn. Voor Groep 4 zal er tussen de 2 toedieningen
tenminste 8 weken zitten en Periode 2 zal niet starten voordat de resultaten
van Groep 6 bekend zijn. Tussen de 2 toedieningen van Groep 7 zal tenminste 1
week zitten.

Deel B:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
16 dagen (15 nachten) in het onderzoekscentrum zal verblijven.

Dag 1 is de eerste dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend.De
vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 15.

De vrijwilliger krijgt LY3526318 of placebo éénmalig (per periode voor vrouwen in Groep 3) / éénmaal per dag gedurende 14 dagen als capsule(s) via de mond met 240 milliliter (mL) water. In Groep 3 en 4 zullen alle vrijwilligers in Periode 1 het onderzoeksmiddel op een nuchtere maag krijgen (geen ontbijt), en in Periode 2 (alleen vrouwen voor Groep 3) zullen vrijwilligers het onderzoeksmiddel krijgen na een vetrijk ontbijt met een vaste samenstelling. Het vetrijk ontbijt moet precies op tijd worden begonnen en binnen 30 minuten in zijn geheel opgegeten moet worden. In Groep 7 krijgen alle vrijwilligers het onderzoeksmiddel 1 keer na een vetrijk ontbijt met een vaste samenstelling in Periode 1, 30 minuten voor een vetrijk ontbijt in Periode 2, en 1 uur voor een vetrijk ontbijt in Periode 3. Het vetrijk ontbijt moet precies op tijd worden begonnen en binnen 30 minuten in zijn geheel opgegeten moet worden. Uit veiligheidsoverwegingen zal in Groep 1 in eerste instantie 2 vrijwilligers het onderzoeksmiddel toegediend krijgen. Eén vrijwilliger zal LY3526318 toegediend krijgen en 1 zal placebo toegediend krijgen. Na de toediening wordt de veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksmiddel in deze 2 vrijwilligers zorgvuldig onderzocht. Als er binnen 48 uur na toediening geen problemen zijn met de veiligheid en verdraagbaarheid, dan zullen de overgebleven 6 vrijwilligers in dezelfde groep het onderzoeksmiddel toegediend krijgen (5 zullen LY3526318 krijgen en 1 zal placebo krijgen).

Het onderzoeksmiddel kan bijwerkingen veroorzaken.

Omdat LY3526318 in Deel A van dit onderzoek voor het eerst aan de mens zal
worden toegediend, zijn er op dit moment nog geen bijwerkingen van LY3526318
bij mensen bekend. LY3526318 is wel uitgebreid onderzocht in het laboratorium
en bij dieren

Bij de eerste groepen die gedoseerd werden in deze studie zijn de volgende
klachten misschien gerelateerd aan (veroorzaakt door) het onderzoeksmiddel,
omdat ze optraden vlak na doseren: slapeloosheid, hoofdpijn, licht in het
hoofd, misselijkheid, lage rugpijn, dunne ontlasting, boeren, en het koud
hebben. Al deze klachten waren mild. Omdat de resultaten nog steeds geblindeerd
zijn, is het nog niet bekend of de vrijwilligers, die last hadden van deze
klachten, placebo of LY3526318 kregen.

Het onderzoeksmiddel kan ook bijwerkingen hebben die nog onbekend zijn.

Mogelijke ongemakken als gevolg van procedures
Bloedafnames en/of het inbrengen van een verblijfscanule (slangetje in een ader
in de arm) kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven.

In totaal zal ongeveer 90 milliliter (mL) (140 mL voor Groep 3 [alleen
vrouwen], en Groep 4) of 230 mL (Groep 7) bloed worden afgenomen. Deze
hoeveelheid veroorzaakt geen problemen bij volwassenen.

Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op bepaalde locaties op armen, borst en benen van de vrijwilliger
geplaatst. Langdurige toepassing van deze elektroden kan huidirritatie
(huiduitslag en jeuk) veroorzaken.

Groep 3 (alleen vrouwen), Groep 4 en Groep 7: Het vetrijk ontbijt is een groot
ontbijt, met onder andere 2 gebakken eieren, gebakken aardappels en spek. De
vrijwilliger dient dit ontbijt helemaal op te eten. Met name voor kleinere
eters kan het moeite kosten om dit ontbijt volledig op te eten.