Een fase 1-onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van LAM-001 te beoordelen bij patiënten met lymfangioleiomyomatose

1. De patiënt kan zelfstandig geïnformeerde toestemming geven en ondertekent het toestemmingsformulier, in
aanwezigheid van een ziekenhuismedewerker, voordat er onderzoeksgerelateerde beoordelingen of procedures
plaatsvinden.
2. De patiënt is een vrouw en in de leeftijd van 18 tot en met 70 jaar, met een body mass index van 18,0 tot en
met 32,0 kg/m2, op het moment van screening (bezoek 1).
a. De patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven, moeten operatief onvruchtbaar zijn gemaakt,
postmenopauzaal zijn (geen menstruatie in de voorgaande 12 maanden) of een zeer effectieve
anticonceptiemethode gebruiken volgens de beschrijving in dit protocol. Aanvaardbare anticonceptiemethoden
zijn: bepaalde typen hormonale anticonceptie (bijvoorbeeld, anticonceptiepil, injectie, implantaat, pleister voor
transdermaal gebruik, of vaginale ring). Anticonceptie op basis van progestine is toegestaan. Alleen
anticonceptiemiddelen met een lage dosis oestrogeen zijn toegestaan [oestrogeendosis tussen 10 en 25 *g]),
spiraaltje, tubaligatie (afbinding van de eileiders) of een partner met een vasectomie. Anticonceptiemiddelen met
een hoge dosis oestrogeen zijn niet toegestaan in dit onderzoek. Anticonceptiemiddelen met een gonadotropine-
'releasing'-hormoon-agonist zijn niet toegestaan in dit onderzoek.
b. Vrouwen mogen tijdens het onderzoek en minstens 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
geen zwangerschap plannen en akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie.
3. De patiënt heeft een bevestigde LAM-diagnose vastgesteld in een eerdere klinische evaluatie met een
relevante computertomografie van de thorax EN een van het volgende:
a. Biopsie (long, buikmassa, lymfeklier of nier) of cytologie (van borst of buik waaruit HMB45 -positieve kleuring
van spindel-/epithelioïde cellen blijkt); OF
b. Tubereuze sclerose, angiomyolipoom (gediagnosticeerd aan de hand van eerdere
hogeresolutiecomputertomografie van de borstkas, kernspintomografie, ultrasonografie of biopsie); OF
c. Pleurale chyluseffusie, geverifieerd aan de hand van thoracocentese (zonder andere etiologie); OF
d. Serum VEGF-D *800 pg/ml in de eerdere diagnostische evaluatie.
4. De pulmonale symptomen en longfunctie van de patiënt zijn in de 3 maanden voorafgaand aan bezoek 1 stabiel
geweest naar het oordeel van de onderzoeker.
5. De patiënt is in staat om de onderzoeksprocedures uit te voeren, inclusief correct gebruik van de RS01 DPI en
de spirometriemanoeuvres.
6. De patiënt stemt in met naleving van alle protocolvereisten.

1. De patiënt heeft een 'pre-bronchodilator' geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) van * 60% van voorspeld tijdens de screening of baselinebezoeken.
2. De patiënt heeft remmers van 'mammalian target of rapamycin' (mTOR) gebruikt (bijvoorbeeld rapamycine, everolimus) in de 90 dagen voorafgaand aan bezoek 1.
3. De patiënt zal waarschijnlijk orale rapamycine of een andere mTOR-remmer nodig hebben in de 6 maanden na bezoek 1, naar het oordeel van de onderzoeker.
4. De patiënt heeft een pneumothorax gehad in de 2 maanden voorafgaand aan bezoek 1.
5. De patiënt rookt. Patiënten worden gedefinieerd als ex roker en geschikt voor deelname in het onderzoek als ze geen tabaksproducten of andere vormen van nicotinevervangende therapie hebben gebruikt gedurende minimaal 6 maanden voorafgaand aan bezoek 1.
6. De patiënt heeft een gelijktijdige significante ademhalingsziekte, zoals:
a. Bevestigde of vermoedelijke chronisch obstructieve longziekte als gevolg van roken.
b. Andere significante ademhalingsziekte, zoals pulmonale hypertensie, cor pulmonale, longfibrose of bronchiëctasie.
c. Eerdere longtransplantatie of actief op een transplantatielijst.
7. De patiënt heeft regelmatig gebruik van inhalatiecorticosteroïden nodig.
8. De patiënt heeft een significante of ongecontroleerde ziekte van een orgaanstelsel (met inbegrip van een psychische stoornis) die de uitvoer van het onderzoek, de veiligheid van de patiënt of de interpretatie van de onderzoeksevaluaties zou kunnen verstoren, door de onderzoeker vast te stellen, zoals:
a. Instabiele angina, myocardinfarct, pericarditis in de voorgeschiedenis, of cerebrovasculair voorval in de 12 maanden voorafgaand aan screening of ongecontroleerde hypertensie of hartritmestoornis.
b. Ongecontroleerde dyslipidemie.
c. Diabetes mellitus die slecht onder controle is, blijkens hemoglobine A1c > 8,5%.
d. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus of chronische virale hepatitisinfectie in de voorgeschiedenis.
e. Gediagnosticeerd met actieve of onbehandelde latente tuberculose-infectie of actieve pulmonale niet-tuberculose mycobacteriële infectie. Er hoeft niet te worden gescreend op tuberculose. Patiënten die minimaal 1 jaar voorafgaand aan screening een kuur tegen tuberculose hebben voltooid zonder klinische of radiologische aanwijzingen voor recidive van de ziekte mogen worden gescreend.
f. Maligniteiten of behandeling in verband met maligniteiten in de 2 jaar voorafgaand aan screening. Patiënten die een curatieve behandeling hebben gevolgd met resectie van huidkanker zonder melanomen of met carcinoom in situ van de cervix mogen worden gescreend.
9. De patiënt heeft een bekende allergie voor rapamycine of is eerder gestopt met rapamycine vanwege pulmonale of andere veiligheidskwesties. Voorafgaand aan inclusie bespreekt de onderzoeker met de medische monitor de patiënten die eerder zijn gestopt met rapamycine.
10. De patiënt heeft een ernstige allergie voor melkeiwitten in de voorgeschiedenis (patiënten met lactose-intolerantie mogen worden gescreend).
11. De patiënt heeft zuurstofsuppletie nodig als ofwel langdurige therapie ofwel ambulante therapie naar behoefte.
12. De patiënt heeft een significant afwijkende laboratoriumuitslag tijdens bezoek 1, bijvoorbeeld één van het volgende:
a. Aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase > 2 × bovengrens van normaal
b. Hemoglobine < 100 kg/m3
c. Plaatjes < 120.000 cellen per mm3
d. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1.500 cellen/mm3).
e. Totaal aantal witte bloedcellen < 4.000/mm3
f. Serumcreatinine > 1,5 mg/dl
De onderzoeker gebruikt zijn/haar klinische oordeel voor het beoordelen van de betekenis van andere laboratoriumafwijkingen. De onderzoeker wordt geadviseerd om in geval van twijfel inclusie van deze patiënten te bespreken met de medische monitor.
13. De patiënt heeft significant afwijkende ECG's tijdens bezoek 1. De onderzoeker gebruikt zijn/haar klinische oordeel voor het beoordelen van de betekenis van afwijkingen op ECG's. De onderzoeker wordt geadviseerd om in geval van twijfel inclusie van deze patiënten te bespreken met de medische monitor.
14. De patiënt heeft een intercurrente infecties die niet toereikend is genezen in de 2 weken voorafgaand aan bezoek 1. Patiënten met een infectie gedurende de screeningsperiode moeten passend worden behandeld en mogen opnieuw worden gescreend als de infectie is genezen.
15. De patiënt heeft onlangs een operatie ondergaan waarbij toegang tot een lichaamsholte was betrokken of heeft 3 of meer hechtingen nodig gehad in de 4 weken voorafgaand aan bezoek 1.
16. De patiënt is niet in staat of niet bereid om de geplande ziekenhuisbezoeken af te leggen of in te stemmen met de follow-up via thuiszorg.
17. De patiënt heeft deelgenomen aan een ander wetenschappelijk onderzoek met een experimenteel product (d.w.z. onderzoeksgeneesmiddel, biologisch middel, hulpmiddel) in de 30 dagen of 6 halfwaardetijden (wat langer is) voorafgaand aan de geplande datum van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
18. De patiënt heeft medicatie gebruikt die niet in het onderzoek is toegestaan, omdat deze de PK van LAM-001 kan beïnvloeden of andere medicatie, zoals beschreven in paragraaf 3.4.12 van het protocol.
19. De patiënt heeft medicatie met oestrogeen gebruikt in de 30 dagen voorafgaand aan bezoek 1. Uitzondering: voortzetting van anticonceptiemiddelen met lage een dosis oestrogeen of hormoonvervangende therapie met een lage dosis oestrogeen (dosis oestrogeen tussen 10 en 25 µg) is toegestaan als de patiënt deze minimaal 30 dagen voorafgaand aan bezoek 1 heeft gebruikt. De onderzoeker wordt geadviseerd om in geval van twijfel inclusie van deze patiënten te bespreken met de medische monitor.
20. De patiënt is een werknemer of eerstegraads familielid van een werknemer van de sponsor, PPD of medewerker van het onderzoeksziekenhuis of wordt beschouwd als kwetsbaar ten aanzien van lokale wet- en regelgeving (zit bijvoorbeeld in de gevangenis of in een instelling).